プロテオミクス技術を基盤としたインスリン抵抗性と糖代謝障害の分子機構解明

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390258
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 浅野 知一郎 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (70242063)
• 連携研究者: 鎌田 英明 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (10233925) ; 中津 祐介 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (20452584) ; 迫田 秀之 東京大学, 大学病院, 助教 (50376464)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: インスリン / 代謝 / シグナル伝達 / プロテオミクス / 糖取り込み / 糖尿病

研究概要

インスリンによる糖・脂質代謝の障害によって、糖尿病を始めとする代謝異常症候群が発症する。このインスリンシグナルは、種々のシグナル伝達タンパクと転写因子を介して引き起こされるが、未だ、十分には明らかにされていない。そこで、我々は、シグナル伝達タンパクと転写因子のそれぞれに関して、結合蛋白を質量分析装置を用いたプロテオミクス解析を駆使して行った。その結果、IRS-1やCrtc3にPin1という調節因子が結合することの他、複数の調節機構が新規に解明された。これらの結果は、新規治療薬のターゲットとなりうるものであり、今後、さらなる展開が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] IκBβ is a positive and negative regulator of NF-κB activity during inflammation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kamata, H., Tsuchiya, Y., Asano, T.
  • 雑誌名: Cell Res. 20 ページ: 1178-1180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pin1 associates with and induces translocation of CRTC2 to the cytosol, thereby suppressing CRE transcriptional activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Sakoda, H., Fujishiro M., Asano, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 43 ページ: 33018-33027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear IKKβ is an adaptor protein for IκBα ubiquitination and degradation in UV-induced NF-κB activation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, Y., Asano, T., Nakayama, K., Kato, T., Karin, M., Kamata, H.
  • 雑誌名: Molecular Cell 39(4) ページ: 570-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased SIRT1 expression and LKB1 phosphorylation occurs with long-term high-fat diet feeding, in addition to AMPK phosphorylation impairment in the early phase. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoneda, M., Guo, Y., Sakoda, H., Fujishiro M., Asano, T.
  • 雑誌名: Obesity Res Clin Pract. 4 ページ: e201-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sirt3 protects in vitro-fertilized mouse preimplantation embryos against oxidative stress-induced p53-mediated developmental arrest. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawamura, Y., Uchijima, Y., Horike, N., Tonami, K., Nishiyama, K., Amano, T., Asano, T., Kurihara, Y., Kurihara, H.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 120 ページ: 2817-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paraquat-induced oxidative stress represses phosphatidylinositol 3-kinase activities leading to impaired glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shibata, M., Hakuno, F., Asano, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 285 ページ: 20915-20925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific roles of the p110alpha isoform of phosphatidylinsositol 3-kinase in hepatic insulin signaling and metabolic regulation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sopasakis, VR., Liu, P., Asano, T.
  • 雑誌名: Cell Metab. 11 ページ: 220-230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin receptor substrate-3, interacting with Bcl-3, enhances p50 NF-kappaB activity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kabuta, T., Hakuno, F., Asano, T.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 394 ページ: 697-702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage foam cell formation is augmented in serum from patients with diabetic angiopathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cui, X., Kushiyama, A., Sakoda, H., Fujishiro M., Asano, T.
  • 雑誌名: Diabetes.Res.Clin.Pract. 87 ページ: 57-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of AMP-activated protein kinase suppresses oxidized low-density lipoprotein-induced macrophage proliferation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishii, N., Matsumura, T., Asano, T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 284 ページ: 34561-34569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the liver in glucose homeostasis in PI 3-kinase p85alpha-deficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoki, K., Matsui, J., Asano, T.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Endo.Metab. 296(4) ページ: E842-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] GH inhibition of glucose uptake in adipocytes occurs without affecting GLUT4-translocation through an IRS-2-PI 3-kinase-dependent pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasaki-Suzuki, N., Arai, K., Asano, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 6061-6070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of lipid phosphatases SHIP2 and PTEN on the time-and Akt isoform-specific amelioration of TNF{alpha}-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikubo, M., Wada, T., Asano, T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 296 ページ: E157-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term Forskolin Stimulation Induces AMPK Activation and Thereby Enhances Tight Junction Formation in Human Placental Trophoblast BeWo Cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Egawa, M., Kamata, H., Sakoda, H., Fujishiro M., Asano, T.
  • 雑誌名: Placenta 29 ページ: 1003-1008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Pancreatic β cell Mass by Neuronal Signals from the Liver Science (2008)
  • 著者名/発表者名: Imai, J., Katagiri, H., Asano, T.
  • 雑誌名: 322 ページ: 1250-1254
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMPK activation increases phosphorylation of GSK3beta and thereby reduces CRE transcriptional activity and PEPCK-C gene expression in the liver. (2008)
  • 著者名/発表者名: Horike, N., Sakoda, H., Fujishiro M., Asano, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 283 ページ: 33902-33910
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of hypothalamic S6 kinase mediates diet Sakoda, H., -induced hepatic insulin resistance in rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ono, H., Pocai, A., Asano, T.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 118 ページ: 2959-2968
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA microarray analyses of genes expressed differentially in 3T3-L1 adipocytes co-cultured with murine macrophage cell line RAW264.7 in the presence of the toll-like receptor 4 ligand bacterial endotoxin. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, A., Soga, Y., Asano, T.
  • 雑誌名: Int J Obes (Lond). 32(11) ページ: 1725-1729
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic overexpression of a dominant negative form of Raptor enhances Akt phosphorylation and restores insulin resistance in K/KAy mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koketsu, Y., Sakoda, H., Fujishiro M., Asano, T.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Endo.Metab. 294 ページ: E719-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple renal cysts, urinary concentration defects, and pulmonary emphysematous changes in mice lacking TAZ (2008)
  • 著者名/発表者名: Makita, R., Uchijima, Y., Asano, T.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Renal.Physiol. 294 ページ: F542-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maintenance of genomic methylation patterns during preimplantation development requires the somatic form of DNA methyltransferase 1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurihara, Y., Kawamura, Y., Asano, T.
  • 雑誌名: Developmental Biology. 313 ページ: 335-346
  • 査読あり
• [雑誌論文] SH3 domain of the phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit is responsible for the formation of a sequestration complex with insulin receptor substrate-1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Ikegami, Y., Inukai, K., Awata, T., Asano, T., Katayama, S.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 365 ページ: 433-438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of gut-derived resistin-like molecule b expression by nutrients (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujio, J., Kushiyama, A., Sakoda, H., Fujishiro M., Asano, T.
  • 雑誌名: Diab.Res.Clin.Pract. 79 ページ: 2-10
  • 査読あり
• [学会発表] タンパク複合体解析から見出された新規の代謝調節機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 浅野知一郎
  • 学会等名: 第27回東北インスリン研究会(招待講演)
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-10-29
• [学会発表] 4F2hc associates with and stabilizes GLUT1 protein and increases glucose transport activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohno H, Y., Nakatsu Y., Asano T., et al.
  • 学会等名: アメリカ糖尿病学会
  • 発表場所: Orlando, Florida USA
  • 年月日: 2010-06-27
• [学会発表] Valsartan suppresses inflammatory response of LPS-induced activated macrophages and thereby improves adipose insulin resistance (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwashita M., Nakatsu Y., Asano, T, et al.
  • 学会等名: アメリカ糖尿病学会
  • 発表場所: Orlando, Florida USA
  • 年月日: 2010-06-27
• [学会発表] Peptidyl prolyl cis/trans isomerase Pin1 interacts with CRTC2 and regulates gluconeogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: 中津祐介, 迫田秀之, 浅野知一郎, et al.
  • 学会等名: アメリカ糖尿病学会
  • 発表場所: Orlando, Florida USA
  • 年月日: 2010-06-27
• [学会発表] Involvement of xanthine oxidase pathway in pathogenesis of macrophage activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama, A., Sakoda H., Asano, T, et al.
  • 学会等名: アメリカ糖尿病学会
  • 発表場所: Orlando, Florida USA
  • 年月日: 2010-06-27
• [学会発表] マクロファージ泡沫化に基づいた血管合併症予測のための新規バイオアッセイ系の確立 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大谷裕一郎、中津祐介、浅野知一郎, et. al.
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] GLUT1と相互作用する膜タンパク質4F2hcは、GLUT1の安定性に関与し、糖取り込みを増加させる (2010)
  • 著者名/発表者名: 大野晴也、中津祐介、浅野知一郎, et. al.
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] マクロファージより分泌されるレジスチン様分子βの生理的意義とインスリン抵抗性の発症機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、迫田秀之、浅野知一郎, et. al.
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] LST8によるmTORおよびインスリンシグナル伝達系の調節機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菊池貴子、迫田秀之、浅野知一郎, et. al.
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] Pin1のマクロファージ及び脂肪細胞機能における役割解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大久保博史、中津祐介、浅野知一郎, et. al.
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] プロリル異性化酵素Pin1はTORC2と結合しCRE活性を抑制することで、肝の糖新生系を制御する (2010)
  • 著者名/発表者名: 中津祐介、迫田秀之、浅野知一郎, et. al.
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] 血管内皮細胞NF-κBの血管病変形成に果たす役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 斉藤徳郎、片桐秀樹、浅野知一郎, et. al.
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] アロプリノールはマクロファージの泡沫化及びApoEノックアウトマウスにおける動脈硬化の進行を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 中道淳仁、中津祐介、浅野知一郎, et. al.
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] Function ally distinct roles of each member of the resistin family in insulin resistance and atherosclerosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama, A., Asano T., et al.
  • 学会等名: アメリカ糖尿病学会
  • 発表場所: 米国、サンフランシスコ
  • 年月日: 2008-06-25
• [学会発表] Hypothalamic S6 Kinase 1 is required for short-term doet-induced hepatic insulin resistance (2008)
  • 著者名/発表者名: Ono, H., Pocai, A., Asano T., et al
  • 学会等名: アメリカ糖尿病学会
  • 発表場所: 米国、サンフランシスコ
  • 年月日: 2008-06-25
• [学会発表] 糖尿病モデル動物のインスリン抵抗性におけるmTORシグナルの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 纐纈優子、迫田秀之、浅野知一郎, 他
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 日本、仙台
  • 年月日: 2008-05-25
• [学会発表] 腸管由来RELM (resistin like molecule)βは動脈硬化・メタボリック症候群に関与する (2008)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、迫田秀之、浅野知一郎, 他
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 日本、仙台
  • 年月日: 2008-05-25
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるNF-κBの役割:血管内皮特異的domoinant negative IκBトランスジェニックマウスを用いた解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 長谷豊、片桐秀樹、浅野知一郎, 他
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 日本、仙台
  • 年月日: 2008-05-25
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/ikagaku/