成人GH分泌不全症をモデルとした非アルコール性脂肪性肝炎の病態解明と治療法の開発

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390262
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 千原 和夫 神戸大学, 医学研究科, 客員教授 (00107955)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 内分泌学

研究概要

成人GH分泌不全症(AGHD)は、成人におけるGH分泌不全によって引き起こされ、体組成の異常、特に内臓肥満に伴う脂質異常などメタボリックシンドローム類似の病態に加えて肝障害が多い。私たちは本研究において、AGHDに非アルコール性脂肪肝(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)が高頻度に合併すること、GHは主にIGF-Iを介してミトコンドリア機能改善、酸化ストレス軽減、星細胞活性化を抑制することによって肝臓をNAFLD/NASH発症から抑制していることを明らかにした。これらの結果は、GH/IGF-Iが肝臓において重要な役割を果たしていること、NASHの発症機序に密接に関わっていることを示している。

研究成果

• [雑誌論文] Reactive oxygen species play an essential role in IGF-I signaling and IGF-I-induced myocyte hypertrophy in C2C12 myocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Handayaningsih AE, Iguchi G, Fukuoka H, Nishizawa H, Takahashi M, Yamamoto M, Herningtyas EH, Okimura Y, Kaji H, Chihara K, Seino S, Takahashi Y
  • 雑誌名: Endocrinology
• [雑誌論文] Branched-chain amino acids protect against dexamethasone-induced soleus muscle atrophy in rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto D, Maki T, Herningtyas EH, Ikeshita N, Shibahara H, Sugiyama Y, Nakanishi S, Iida K, Iguchi G, Takahashi Y, Kaji H, Chihara K, Okimura Y
  • 雑誌名: Muscle Nerve. 41(6) ページ: 819-827
• [雑誌論文] Dose-dependent changes in body composition during growth hormone (GH) treatment in Japanese patients with adult GH deficiency : a randomized, placebo-controlled trial. (2010)
  • 著者名/発表者名: Chihara K, Fujieda K, Shimatsu A, Miki T, Tachibana K
  • 雑誌名: Growth Horm IGF Res 20(3) ページ: 205-211
• [雑誌論文] IGF-I stimulates reactive oxygen species (ROS) production and inhibits insulin-dependent glucose uptake via ROS in 3T3-L1 adipocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka H, Iida K, Nishizawa H, Imanaka M, Takeno R, Iguchi G, Takahashi M, Okimura Y, Kaji H, Chihara K, Takahashi Y
  • 雑誌名: Growth Horm IGF Res 20(3) ページ: 212-219
• [雑誌論文] W194XProp1 and S156insTProp1, both of which have intact DNA-binding domain, show a different DNA-binding activity to the Prop1-binding element in human Pit-1 gene. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shibahara H, Ikeshita N, Sugiyama Y, Toda K, Yamamoto D, Herningtyas EH, Maki T, Kubota E, Iguchi G, Iida K, Takahashi Y, Kaji H, Chihara K, Okimura Y
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 323(2) ページ: 167-171
• [雑誌論文] Glucose-responsive insulinoma in a patient with postprandial hypoglycemia in the morning. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iida K, Ohara T, Hino Y, Nobuhara M, Ishida J, Chihara K
  • 雑誌名: Intern Med 49(19) ページ: 2123-2127
• [雑誌論文] Adult combined GH, prolactin, and TSH deficiency associated with circulating PIT-1 antibody in humans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Iguchi G, Takeno R, Okimura Y, Sano T, Takahashi M, Nishizawa H, Handayaningshi AE, Fukuoka H, Tobita M, Saitoh T, Tojo K, Mokubo A, Morinobu A, Iida K, Kaji H, Seino S, Chihara K, Takahashi Y
  • 雑誌名: J Clin Invest 121(1) ページ: 113-119
• [雑誌論文] A case of myxedema coma caused by isolated thyrotropin stimulating hormone deficiency and Hashimoto's thyroiditis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iida K, Hino Y, Ohara T, Chihara K
  • 雑誌名: Endocr J
• [雑誌論文] 成長ホルモン分泌不全性低身長症における遺伝子組換え成長ホルモンの短期的および長期的治療効果-KIGSデータベースの解析- (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中敏章、藤枝憲二、清野佳紀、高野加壽江、千原和夫、入江實
  • 雑誌名: 日本成長学会雑誌 16(2) ページ: P69-P75
• [雑誌論文] 肝転移を伴った悪性インスリノーマの1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 飯田啓二、高橋健太郎、千原和夫
  • 雑誌名: 内科 106(1) ページ: 181-184
• [雑誌論文] Difference between Japanese and Caucasian populations in the allelic frequency of growth hormone receptor polymorphisms. (2009)
  • 著者名/発表者名: Iida K, Takahashi Y, Kaji H, Okimura Y, Nose O, Chihara K
  • 雑誌名: J Pediatr Endocrinol Metab 22(1) ページ: 41-46
• [雑誌論文] HypoCCS International Advisory Board (Chihara K). Changing patterns of the adult growth hormone deficiency diagnosis documented in a decade-long global surveillance database. (2009)
  • 著者名/発表者名: Webb SM, Strasburger CJ, Mo D, Hartman ML, Melmed S, Jung H, Blum WF, Attanasio AF
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 94(2) ページ: 392-399
• [雑誌論文] Very high doses of valsartan provide renoprotection independently of blood pressure in a type 2 diabetic nephropathy rat model. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tominaga N, Robert A, Izuhara Y, Ohtomo S, Dan T, Chihara K, Kurokawa K, Van Ypersele de Strihou C, Miyata T
  • 雑誌名: Nephrology (Carlton) 14(6) ページ: 581-587
• [雑誌論文] Role of Smad3, acting independently of transforming growth factor-beta, in the early induction of Wnt-beta-catenin signaling by parathyroid hormone in mouse osteoblastic cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Canaff L, Hendy GN, Hisa I, Sugimoto T, Chihara K, Kaji H
  • 雑誌名: J Cell Biochem 108(1) ページ: 285-294
• [雑誌論文] International HypoCCS Advisory Board (Chihara K) : Occurrence of impaired fasting glucose in GH-deficient adults receiving GH replacement compared with untreated subjects. (2009)
  • 著者名/発表者名: Woodmansee WW, Hartman ML, Lamberts SW, Zagar AJ, Clemmons DR
  • 雑誌名: Clin Endocrinol (Oxf) 72(1) ページ: 59-69
• [雑誌論文] GHRP-2,a GHS-R agonist,directly acts on myocytes to attenuate the dexamethasone-induced expressions of muscle-specific ubiquitin ligases, Atrogin-1 and MuRF1. (2008)
  • 著者名/発表者名: D Yamamoto, N Ikeshita, T Matsubara, H Tasaki, E Henny Herningtyas, K Toda, K Iida, Y Takahashi, H Kaji, K Chihara, Y Okimura
  • 雑誌名: Life Sciences 82 ページ: 460-466
• [雑誌論文] Low Serum IGF-I/GH Ratio Is Associated with Abnormal Glucose Tolerance in Acromegaly. (2008)
  • 著者名/発表者名: H Fukuoka, Y Takahashi, K Iida, T Kudo, H Nishizawa, M Imanaka, R Takeno, G Iguchi, K Takahashi, Y Okimura, H Kaji, K Chihara
  • 雑誌名: Hormone Research 69 ページ: 165-171
• [雑誌論文] A novel growth hormone receptor gene deletion mutation in a patient with primary growth hormone insensitivity syndrome(Laron syndrome). (2008)
  • 著者名/発表者名: H Yamamoto, H Kouhara, K Iida, K Chihara, S Kasayama
  • 雑誌名: Growth Hormone & IGF Research 18 ページ: 136-142
• [雑誌論文] Efficacy and safety of individualized growth hormone treatment in adult Japanese patients with growth hormone deficiency. (2008)
  • 著者名/発表者名: K Chihara, Y Kato, A Shimatsu, T Tanaka, H Kohno
  • 雑誌名: Growth Hormone & IGF Research 18 ページ: 394-403
• [雑誌論文] Branched-chain amino acids and arginine suppress MaFbx/atrogin-1 mRNA expression via mTOR pathway in C2C12 cell line. (2008)
  • 著者名/発表者名: E Henny Herningtyas, Y Okimura, A Evi Handayaningsih, D Yamamoto, T Maki, K Iida, Y Takahashi, H Kaji, K Chihara
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta 1780 ページ: 1115-1120
• [雑誌論文] Identification and Analysis of Prophet of Pit-1-Binding Sites in Human Pit-1 Gene. (2008)
  • 著者名/発表者名: N Ikeshita, M Kawagishi, H Shibahara, K Toda, T Yamashita, D Yamamoto, Y Sugiyama, G Iguchi, K Iida, Y Takahashi, H Kaji, K Chihara, Y Okimura
  • 雑誌名: Endocrinology 149(11) ページ: 5491-5499
• [雑誌論文] Relationship between endogenous parathyroid hormone and bone metabolism/geometry in female patients treated with glucocorticoid. (2008)
  • 著者名/発表者名: H.Kaji, M.Yamauchi, K.Chihara, T.Sugimoto
  • 雑誌名: Horm Metab Res 40(1) ページ: 60-65
• [雑誌論文] Vitamin D status affects osteopenia in postmenopausal patients with primary hyperparathyroidism. (2008)
  • 著者名/発表者名: Y.Inoue, H.Kaji, I.Hisa, T.Tobimatsu, J.Naito, M.F.Iu, T.Sugimoto, K.Chihara
  • 雑誌名: Endocr J 55(1) ページ: 57-65
• [雑誌論文] Chemerin enhances insulin signaling and potentiates insulin-stimulated glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes. (2008)
  • 著者名/発表者名: M.Takahashi, Y.Takahashi, K.Takahashi, F.N.Zolotaryov, K.S.Hong, R.Kitazawa, K.Iida, Y.Okimura, H.Kaji, S.Kitazawa, M.Kasuga, K.Chihara
  • 雑誌名: FEBS Lett 582(5) ページ: 573-578
• [雑誌論文] Glucocorticoid excess affects cortical bone geometry in premenopausal, but not postmenopausal, women. (2008)
  • 著者名/発表者名: H.Kaji, M.Yamauchi, K.Chihara, T.Sugimoto
  • 雑誌名: Calcif Tissue Int 82(3) ページ: 182-190
• [雑誌論文] Safety and efficacy of growth hormone (GH) during extended treatment of adult Japanese patients with GH deficiency (GHD). (2008)
  • 著者名/発表者名: K.Chihara, Y.Kato, H.Kohno, K.Takano, T.Tanaka, A.Teramoto, A.Shimatsu
  • 雑誌名: Growth Horm IGF Res 18(4) 2008 ページ: 307-317
• [雑誌論文] Hepatic failure and enhanced oxidative stress in mitochondrial diabetes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Y.Takahashi, K.Iida, R.Takeno, R.Kitazawa, S.Kitazawa, H.Kitamura, Y.Fujioka, H.Yamada, F.Kanda, S.Ohta, K.Nishimaki, M.Fujimoto, T.Kondo, G.Iguchi, K.Takahashi, H.Kaji, Y.Okimura, K.Chihara
  • 雑誌名: Endocr J 55(3) ページ: 509-514
• [雑誌論文] Statin Suppresses Apoptosis in Osteoblastic Cells : Role of Transforming Growth Factor-beta-Smad3 Pathway. (2008)
  • 著者名/発表者名: H.Kaji, J.Naito, Y.Inoue, H.Sowa, T.Sugimoto, K.Chihara
  • 雑誌名: Horm Metab Res 40(11) ページ: 746-751
• [雑誌論文] Growth hormone stimulates mechano growth factor expression and activates myoblast transformation in C2C12 cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: M.Imanaka, K.Iida, A.Murawaki, H.Nishizawa, H.Fukuoka, R.Takeno, Y.Takahashi, Y.Okimura, H.Kaji, K.Chihara
  • 雑誌名: Kobe J Med Sci 54(1) ページ: E46-E54
• [雑誌論文] Fasting plasma glucose levels are related to bone mineral density in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism. (2008)
  • 著者名/発表者名: I.Hisa, H.Kaji, Y.Inoue, T.Sugimoto, K.Chihara
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Med 1(4) ページ: 319-326
• [雑誌論文] 内分泌学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 千原和夫、高橋裕、飯田啓二、梶博史、加治秀介
  • 雑誌名: 日本医事新報 4371 ページ: 15-21
• [雑誌論文] 間脳下垂体領域の難病の現状とその対策 (2008)
  • 著者名/発表者名: 置村康彦, 千原和夫
  • 雑誌名: ホルモンと臨床 56(1) ページ: 3-8
• [雑誌論文] 日本における成人GH分泌不全症の現状 (2008)
  • 著者名/発表者名: 千原和夫
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病科 26(4) ページ: 311-316
• [雑誌論文] 成長ホルモン分泌不全症 (2008)
  • 著者名/発表者名: 千原和夫
  • 雑誌名: 総合臨床(増刊号) 57 ページ: 405-408
• [学会発表] 先端巨大症に対するオクトレオチドとカベルゴリン併用療法の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 隅田健太郎、井口元三、山本雅昭、Anastasia Evi Handayaningsih、西沢衡、高橋路子、置村康彦、加治秀介、千原和夫、清野進、高橋裕
  • 学会等名: 第20回臨床内分泌代謝Update
  • 発表場所: 札幌(札幌コンベンションセンター)
  • 年月日: 20110128-20110129
• [学会発表] 食後低血糖を繰り返したブドウ糖反応性インスリノーマの一例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 飯田啓二、日野泰久、大原毅、千原和夫
  • 学会等名: 第20回臨床内分泌代謝Update
  • 発表場所: 札幌(札幌コンベンションセンター)
  • 年月日: 20110128-20110129
• [学会発表] 粘液水腫性昏睡で発症した中枢性甲状腺機能低下症の一例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 飯田啓二、日野泰久、大原毅、千原和夫
  • 学会等名: 第53回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 長崎(奈が脇ブリックホール)
  • 年月日: 20101111-20101113
• [学会発表] 視床下部下垂体機能異常を呈した1型糖尿病の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 飯田啓二、日野泰久、大原毅、千原和夫
  • 学会等名: 第37回日本神経内分泌学会
  • 発表場所: 京都(京都大学医学部芝蘭会館)
  • 年月日: 20101022-20101023
• [学会発表] Sirt1 negatively regulates IGF-I production by growth hormone in hepatocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: M.Yamamoto, G.Iguchi, H.Fukuoka, M.Takahashi, H.Nishizawa, E.Handayaningsih, Y.Okimura, H.Kaji, K.Chihara, S.Seino, Y.Takahashi
  • 学会等名: 5th International Congress of the GRS and the IGF Society
  • 発表場所: New York, NY, USA.(Sheraton New York Hotel & Towers)
  • 年月日: 20101003-20101007
• [学会発表] Huge goiter identified in a patient with acromegaly and Hashimoto's thyroiditis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iida K, Hino Y, Ohara T, Chihara K
  • 学会等名: The 92nd Annual Meeting of the Endocrine Society(米国内分泌学会)
  • 発表場所: SanDiego, CA, USA.
  • 年月日: 20100619-20101022
• [学会発表] うつ病、健忘症、甲状腺機能低下症を契機に見出されたクッシング病の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 荒井啓輔、飯田啓二、古東秀介、玉田拓也、長谷川詠子、日野泰久、大原毅、工藤工、千原和夫
  • 学会等名: 第193回日本内科学会近畿地方会
  • 発表場所: 神戸(神戸国際会議場)
  • 年月日: 2010-12-04
• [学会発表] 体重増加、浮腫、無月経で発症し、クッシング病との鑑別を要した1型糖尿病性ケトーシスの1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 飯田啓二、日野泰久、大原毅、千原和夫
  • 学会等名: 第11回日本内分泌学会近畿支部学術集会
  • 発表場所: 滋賀(ピアザ淡海)
  • 年月日: 2010-10-30
• [学会発表] 2型糖尿病経過中にGraves病合併を認めた1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 玉田拓也、飯田啓二、大原毅、井口智恵、多木拓子、長谷川詠子、日野泰久、千原和夫
  • 学会等名: 第192回日本内科学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪(大阪国際交流センター)
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] 繰り返す尿路結石を契機に診断されたプレクリニカルクッシング症候群の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 井口智恵、飯田啓二、玉田拓也、多木拓子、長谷川詠子、日野泰久、大原毅、千原和夫
  • 学会等名: 第192回日本内科学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪(大阪国際交流センター)
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] 著明な脂肪肝を合併した糖尿病ケトアシドーシスの1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大搗泰一郎、大原毅、白川裕、高橋佳子、高橋直人、飯田啓二、日野泰久、小池隆史、尹聖哲、千原和夫
  • 学会等名: 第191回日本内科学会近畿地方会
  • 発表場所: 京都(京都大学医学部芝蘭会館)
  • 年月日: 2010-06-12
• [学会発表] 低身長症の鑑別と治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 千原和夫
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 群馬県(群馬県民会館、前橋商工会議所)
  • 年月日: 20090423-20090425
• [学会発表] 成人GH分泌不全症の治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 島津章、千原和夫、大磯ユタカ、高野加寿恵
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 群馬県(群馬県民会館、前橋商工会議所)
  • 年月日: 20090423-20090425
• [学会発表] 成人GH分泌不全症の診断と治療のガイドライン (2009)
  • 著者名/発表者名: 肥塚直美、島津章、千原和夫、大磯ユタカ、高野加寿恵
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 群馬県(群馬県民会館、前橋商工会議所)
  • 年月日: 20090423-20090425
• [学会発表] PIT1に対する自己抗体と関連した後天性GH, PRL, TSH欠損症3例の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 井口元三、高橋裕、竹野亮子、置村康彦、東條克能、杢保敦子、加治秀介、千原和夫
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 群馬県(群馬県民会館、前橋商工会議所)
  • 年月日: 20090423-20090425
• [学会発表] 健常成人における体格指数、ウエスト周囲径と血中IGF-1 SDスコア (2009)
  • 著者名/発表者名: 島津章、千原和夫、肥塚直美、寺本明、田中敏章、巽圭太、立花克彦、勝又規行、横谷進、藤枝憲二、大磯ユタカ
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 群馬県(群馬県民会館、前橋商工会議所)
  • 年月日: 20090423-20090425
• [学会発表] IGF-IはNASHモデルマウスの耐糖能および肝線維化を改善する (2009)
  • 著者名/発表者名: 西沢衡、飯田啓二、吉岡嗣朗、高橋健太郎、高橋路子、山本雅昭、村脇あゆみ、井口元三、置村康彦、加治秀介、清野進、千原和夫、高橋裕
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 群馬県(群馬県民会館、前橋商工会議所)
  • 年月日: 20090423-20090425
• [学会発表] JAHQ (Japan Adult Hypopituitarism Questionnaire)を用いたsubclinical hypothyroidism症例のQOLの検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中正巳、島津章、千原和夫、石井均
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 群馬県(群馬県民会館、前橋商工会議所)
  • 年月日: 20090423-20090425
• [学会発表] Sirt1は肝細胞におけるGHによるIGF-I産生を抑制する (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本雅昭、福岡秀規、西沢衡、高橋路子、Handayaningsih Evi、千原和夫、清野進、高橋裕
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 群馬県(群馬県民会館、前橋商工会議所)
  • 年月日: 20090423-20090425
• [学会発表] Reactive oxygen species play an essential role in IGF-I signaling and its biological action (2009)
  • 著者名/発表者名: Handayaningsih Evi、福岡秀規、西沢衡、高橋路子、山本雅昭、Herningtyas Henny、置村康彦、加治秀介、清野進、千原和夫、高橋裕
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 群馬県(群馬県民会館、前橋商工会議所)
  • 年月日: 20090423-20090425
• [図書] 内分泌代謝専門医ガイドブック (2009)
  • 著者名/発表者名: 千原和夫
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] The Changing Face of Pituitary Disease (HypoCCS Series 10) (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimatsu,A., S.Tai, Y.Kato, H.Kohno, T.Tanaka, A.Teramoto, K.Chihara
  • 出版者: Bio Scientifica Ltd, Bristol
• [図書] 脳神経外科エキスパート間脳下垂体 (2008)
  • 著者名/発表者名: 千原和夫
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] アンチエイジング医学の基礎と臨床 第2版 (2008)
  • 著者名/発表者名: 千原和夫
  • 出版者: メジカルビュー社
• [備考] ホームページ等