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抗アポトーシス蛋白MCL-1は造血系に特異的に作用し、MCL-1が造血幹細胞の生存維持に重要な役割を担うことが知られている。我々はMCL-1の急性骨髄性白血病(AML)発症に関する役割について検討している。AML検体において白血病幹細胞が濃縮されているCD34^+CD38^-分画と、白血病芽球であるCD34^+CD38^+分画をソートし、MCL-1の発現量を検討した。AML芽球ではMCL-1発現量は高値を示したが、より未熟なCD34^+CD38^-AML肌幹細胞でさらにMCL-1は有意に上昇していた。正常造血においてMCL-1の発現はFLT3シグナルを介して制御されている。AMLの予後不良因子にFLT3のinternal tandem duplication(ITD)異常があり、FLT3/ITD異常により恒常的にFLT3シグナルが活性化されることがAMLの発症原因と考えられる。FLT3/ITD変異AML症例でMCL-1の発現を検討したところ、FLT3/ITD陰性AMLと比較して有意にMCL-1の高発現を認めた。さらにFLT3/ITD変異AMLにおけるCD34^+CD38^-AML幹細胞ではCD34^+CD38^+AML芽球と比較して、MCL-1の発現量は有意に上昇していた。FLT3/ITD変異による恒常的FLT3シグナルがMCL-1の高発現を誘導し、これがFLT3/ITD変異艦の白血病幹細胞の生存維持の強化など、白血病発症に深く関与している可能性を示している。さらに、純化した造血幹細胞にFlt3-ITD異常を遺伝子導入したところ、Mcl-1の上昇を認めた。またFlt3-ITD変異AML細胞株をFlt3シグナル阻害剤PKC-412にて処理すると、用量依存的にMcl-1の発現量が低下し、アポトーシス死に導くことを示した。さらに、Mcl-1の発現を抑制するsiRNAをFlt3-ITD変異AML細胞株に遺伝子導入したところ、Mcl-1の発現低下に伴い、アポトーシス死に導かれた。また、Flt3-ITDの下流シグナルSTAT5に対するsiRNAを遺伝子導入したところ、Mcl-1の発現量は低下した。以上の結果は、FLT3-ITD変異AMLの白血病幹細胞化にはMcl-1が深く関与しており、さらにMcl-1およびSTAT5を標的とした白血病治療の可能性が示唆される。
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