リンパ球表面分子および細胞内シグナル伝達分子を標的とした免疫アレルギー疾患の制御

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390282
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 奥村 康 順天堂大学, 大学院・医学研究科, 特任教授 (50009700)
• 研究分担者: 中野 裕康 順天堂大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (70276476) ; 秋葉 久弥 順天堂大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (60338316) ; 牛尾 博子 順天堂大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (30317391)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: TIMファミリー / マスト細胞 / アレルギー / アポトーシス

研究概要

T cell immunoglobulin mucin(TIM)ファミリー分子の機能解析を行い、CD8陽性樹状細胞はTIM-3分子を介してアポトーシス細胞を貪食し、死細胞付随抗原をCD8陽性T細胞に抗原提示していることが明らかとなった。またTIM-2分子はII型コラーゲン誘導性関節炎モデルマウスを用いた実験から、B細胞表面に発現し、B細胞の活性化に対して促進的に働くことが初めて明らかとなった。一方、アレルギー反応の主役を担うマスト細胞には恒常的にオートファジーが誘導されており、オートファジー欠損マスト細胞は抗原刺激による脱顆粒反応が有為に障害されていることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Sharpin is a component of the NF-κB activating linear ubiquitin chain assembly complex. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga F., T.Nakagawa, M.Nakahara, Y.Saeki, M.Taniguchi, S.Sakata, K.Tanaka, H.Nakano, K.Iwai
  • 雑誌名: Nature. 471 ページ: 633-636
• [雑誌論文] Crucial role for autophagy in degranulation of mast cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ushio H., T.Ueno, Y.Kojima, M.Komatsu, S.Tanaka, A.Yamamoto, Y.Ichimura, J.Ezaki, K.Nishida, S.Komazawa-Sakon, F.Niyonsaba, T.Ishii, T.Yanagawa, E.Kominami, H.Ogawa, K.Okumura, H.Nakano.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. (in press)
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF)2 controls homeostasis of the colon to prevent spontaneous development of murine inflammatory bowel disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Piao J.H., M.Hasegawa, B.Heissig, K.Hattori, K.Takeda, Y.Iwakura, K.Okumura, N.Inohara, H.Nakano.
  • 雑誌名: J Biol Chem (selected as "Papers of the Week" (in press)
• [雑誌論文] Notch1-mediated signaling induces MHC class II expression through the activation of class II transactivator promoter III in mast cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakano N., C.Nishiyama, H.Yagita, A.Koyanagi, H.Ogawa, K.Okumura.
  • 雑誌名: J Biol Chem. (in press)
• [雑誌論文] Anti-T cell immunoglobulin and mucin domain-2 monoclonal antibody exacerbates collagen-induced arthritis by stimulating B cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto T., Y.Abe, J.Ito, F.Makino, Y.Kojima, Y.Usui, J.Ma, S.Morimoto, H.Yagita, K.Okumura, Y.Takasaki, H.Akiba.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 13(in press) ページ: R47
• [雑誌論文] Critical role of transcription factor PU.1 in the expression of CD80 and CD86 on dendritic cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanada S., C.Nishiyama, N.Nakano, R.Suzuki, K.Maeda, M.Hara, N.Kitamura, H.Ogawa, K.Okumura.
  • 雑誌名: Blood 117 ページ: 2211-2222
• [雑誌論文] TIM1 is an endogenous ligand for LMIR5/CD300b : LMIR5 deficiency ameliorates mouse kidney ischemia/reperfusion injury. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamanishi Y., J.Kitaura, K.Izawa, A.Kaitani, Y.Komeno, M.Nakamura, S.Yamazaki, Y.Enomoto, T.Oki, H.Akiba, T.Abe, T.Komori, Y.Morikawa, H.Kiyonari, T.Takai, K.Okumura, T.Kitamura
  • 雑誌名: J Exp Med 207 ページ: 1501-1511
• [雑誌論文] Staphylococcus aureus membrane and diacylated lipopeptide induce thymic stromal lymphopoietin in keratinocytes through the Toll-like receptor 2-Toll-like receptor 6 pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Vu,A.T., T.Baba, X.Chen, T.A.Le, H.Kinoshita, Y.Xie, S.Kamijo, K.Hiramatsu, S.Ikeda, H.Ogawa, K.Okumura, T.Takai
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 126 ページ: 985-993, 993, e981-983
• [雑誌論文] T-cell immunoglobulin mucin-3 determines severity of liver ischemia/reperfusion injury in mice in a TLR4-dependent manner. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uchida Y., B.Ke, M.C.Freitas, H.Yagita, H.Akiba, R.W.Busuttil, N.Najafian, J.W.Kupiec-Weglinski
  • 雑誌名: Gastroenterology 139 ページ: 2195-2206
• [雑誌論文] The emerging role of T cell immunoglobulin mucin-1 in the mechanism of liver ischemia and reperfusion injury in the mouse. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uchida Y., B.Ke, M.C.Freitas, H.Ji, D.Zhao, E.R.Benjamin, N.Najafian, H.Yagita, H.Akiba, R.W.Busuttil, J.W.Kupiec-Weglinski
  • 雑誌名: Hepatology 51 ページ: 1363-1372
• [雑誌論文] Combination therapy of established tumors by antibodies targeting immune activating and suppressing molecules. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeda K., Y.Kojima, T.Uno, Y.Hayakawa, M.W.Teng, H.Yoshizawa, H.Yagita, F.Gejyo, K.Okumura, M.J.Smyth.
  • 雑誌名: J Immunol 184 ページ: 5493-5501
• [雑誌論文] Premature terminal exhaustion of Friend virus-specific effector CD8+ T cells by rapid induction of multiple inhibitory receptors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takamura S., S.Tsuji-Kawahara, H.Yagita, H.Akiba, M.Sakamoto, T.Chikaishi, M.Kato, M.Miyazawa
  • 雑誌名: J Immunol 184 ページ: 4696-4707
• [雑誌論文] Tissue type plasminogen activator regulates myeloid-cell dependent neoangiogenesis during tissue regeneration. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohki M., Y.Ohki, M.Ishihara, C.Nishida, Y.Tashiro, H.Akiyama, H.Komiyama, L.R.Lund, A.Nitta, K.Yamada, Z.Zhu, H.Ogawa, H.Yagita,K.Okumura, H.Nakauchi, Z.Werb, B.Heissig, K.Hattori
  • 雑誌名: Blood 115 ページ: 4302-4312
• [雑誌論文] Antimicrobial peptides human beta-defensins and cathelicidin LL-37 induce the secretion of a pruritogenic cytokine IL-31 by human mast cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Niyonsaba F., H.Ushio, M.Hara, H.Yokoi, M.Tominaga, K.Takamori, N.Kajiwara, H.Saito, I.Nagaoka, H.Ogawa, K.Okumura
  • 雑誌名: J Immunol 184 ページ: 3526-3534
• [雑誌論文] GATA2 and Sp1 positively regulate the c-kit promoter in mast cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Maeda K., C.Nishiyama, H.Ogawa, K.Okumura
  • 雑誌名: J Immunol 185 ページ: 4252-4260
• [雑誌論文] TIM-3 : a novel regulatory molecule of alloimmune activation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Boenisch O., F.D'Addio, T.Watanabe, W.Elyaman, C.N.Magee, M.Y.Yeung, R.F.Padera, S.J.Rodig, T.Murayama, K.Tanaka, X.Yuan, T.Ueno, A.Jurisch, B.Mfarrej, H.Akiba, H.Yagita, N.Najafian
  • 雑誌名: J Immunol 185 ページ: 5806-5819
• [雑誌論文] Targeting Tim-1 to overcome resistance to transplantation tolerance mediated by CD8 T17 cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yuan X., M.J.Ansari, F.D'Addio, J.Paez-Cortez, I.Schmitt, M.Donnarumma, O.Boenisch, X.Zhao, J.Popoola, M.R.Clarkson, H.Yagita, H.Akiba, G.J.Freeman, J.Iacomini, L.A.Turka, L.H.Glimcher, M.H.Sayegh
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 106 ページ: 10734-10739
• [雑誌論文] RANK-RANKL signaling pathway is critically involved in the function of CD4+CD25+ regulatory T cells in chronic colitis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Totsuka T., T.Kanai, Y.Nemoto, T.Tomita, R.Okamoto, K.Tsuchiya, T.Nakamura, N.Sakamoto, H.Akiba, K.Okumura, H.Yagita, M.Watanabe
  • 雑誌名: J Immunol 182 ページ: 6079-6087
• [雑誌論文] Tim-3 mediates phagocytosis of apoptotic cells and cross-presentation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M., H.Akiba, K.Takeda, Y.Kojima, M.Hashiguchi, M.Azuma, H.Yagita, K.Okumura
  • 雑誌名: Blood 113 ページ: 3821-3830
• [雑誌論文] Notch signaling confers antigen-presenting cell functions on mast cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakano N., C.Nishiyama, H.Yagita, A.Koyanagi, H.Akiba, S.Chiba, H.Ogawa, K.Okumura
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 123 ページ: 74-81, e71
• [雑誌論文] RANKL is necessary and sufficient to initiate development of antigen-sampling M cells in the intestinal epithelium. (2009)
  • 著者名/発表者名: Knoop K.A., N.Kumar, B.R.Butler, S.K.Sakthivel, R.T.Taylor, T.Nochi, H.Akiba, H.Yagita, H.Kiyono, I.R.Williams
  • 雑誌名: J Immunol 183 ページ: 5738-5747
• [雑誌論文] Cytokine milieu modulates release of thymic stromal lymphopoietin from human keratinocytes stimulated with double-stranded RNA. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H., T.Takai, T.A.Le, S.Kamijo, X.L.Wang, H.Ushio, M.Hara, J.Kawasaki, A.T.Vu, T.Ogawa, H.Gunawan, S.Ikeda, K.Okumura, H.Ogawa
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 123 ページ: 179-186
• [雑誌論文] NKG2A inhibits invariant NKT cell activation in hepatic injury. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawamura T., K.Takeda, H.Kaneda, H.Matsumoto, Y.Hayakawa, D.H.Raulet, Y.Ikarashi, M.Kronenberg, H.Yagita, K.Kinoshita, T.Abo, K.Okumura, M.J.Smyth
  • 雑誌名: J Immunol 182 ページ: 250-258
• [雑誌論文] The emerging role of T cell Ig mucin 1 in alloimmune responses in an experimental mouse transplant model. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ueno T., A.Habicht, M.R.Clarkson, M.J.Albin, K.Yamaura, O.Boenisch, J.Popoola, Y.Wang, H.Yagita, H.Akiba, M.J.Ansari, J.Yang, L.A.Turka, D.M.Rothstein, R.F.Padera, N.Najafian, M.H.Sayegh
  • 雑誌名: J Clin Invest 118 ページ: 742-751
• [雑誌論文] Death receptor 5 mediated-apoptosis contributes to cholestatic liver disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeda K., Y.Kojima, K.Ikejima, K.Harada, S.Yamashina, K.Okumura, T.Aoyama, S.Frese, H.Ikeda, N.M.Haynes, E.Cretney, H.Yagita, N.Sueyoshi, N.Sato, Y.Nakanuma, M.J.Smyth, K.Okumura
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 105 ページ: 10895-10900
• [雑誌論文] B7-H3 contributes to the development of pathogenic Th2 cells in a murine model of asthma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagashima O., N.Harada, Y.Usui, T.Yamazaki, H.Yagita, K.Okumura, K.Takahashi, H.Akiba
  • 雑誌名: J Immunol 181 ページ: 4062-4071
• [雑誌論文] Two different transcription factors discriminate the -315C>T polymorphism of the Fc epsilon RI alpha gene : binding of Sp1 to -315C and of a high mobility group-related molecule to -315T. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kanada S., N.Nakano, D.P.Potaczek, K.Maeda, N.Shimokawa, Y.Niwa, T.Fukai, M.Sanak, A.Szczeklik, H.Yagita, K.Okumura, H.Ogawa, C.Nishiyama
  • 雑誌名: J Immunol 180 ページ: 8204-8210
• [備考] ホームページ等