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2010 年度 実績報告書

HIV増殖に必須の酵素の形成ダイナミックス研究とその阻止剤の構造学的デザイン

研究課題

研究課題/領域番号 20390288
研究機関熊本大学

研究代表者

満屋 裕明  熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (20136724)

キーワード薬剤耐性 / 新規抗HIV化合物
研究概要

我々は試験管内でDRVの研究を続けており、複数の多剤耐性臨床分離HIV-1混合株を用いた耐性誘導実験により、複数のPI耐性変異株の重感染と遺伝子相同組み換えが起こる事で、HIV-1がDRVへの高度耐性を比較的早期に獲得し得る事を報告した(Koh, Amano & Mitsuya et al. JV, 2010)。また米国グループと共同で、macrocyclic構造を有し薬剤耐性株に対し高い活性を発揮する一連の化合物、GRL-0216A等を同定、同構造がPR flap領域に広範に作用し強力な活性を発揮する事を報告(Tojo, Amano & Mitsuya et al. AAC, 2010)し、更にTp-THFを有するGRL-1388A,-1398Aを同定、DRV高度耐性株を含む薬剤耐性株に対して強力な活性を発揮する事を確認、同化合物群に対するHIVの耐性獲得機序を検討し、構造解析により1398AはDRVと比しPRとの相互作用をより多く有し得る事を報告した(Ide, Amano & Mitsuya et al. AAC, 2011)。更にtris-THF構造という新規構造を有し、DRV高度耐性株を含む薬剤耐性株に対しbroad-spectrumかつ極めて高い抗ウイルス活性を維持、またDRVより低濃度でプロテアーゼ二量体化阻害(PDI)活性を発揮する新規化合物、GRL-0519Aを同定・開発し(Ghosh, Amano & Mitsuya et al. ChemMedChem, 2010)、結晶構造解析を含む同化合物の詳細な検討を行い、tris-THF構造においてbis-THF基がPR活性中心部位のアミノ酸主鎖と強固に結合する事に加え、3番目のTHF基がPRのflap、catalytic core、dimer interfaceと相互作用を有し得る事を確認、同化合物の強力なPR酵素活性阻害能およびPDI能に寄与するものと推測した。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2011 2010

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (7件)

  • [雑誌論文] Design, Synthesis, and X-ray Structure of Substituted bis-tetrahydrofuran (bis-THF)-Derived Potent HIV-1 Protease Inhibitors.2011

    • 著者名/発表者名
      Ghosh AK, Martyr CD, Steffey M, Wang YF, Agniswamy J, Amano M, Weber IT, Mitsuya H
    • 雑誌名

      ACS Med.Chem.Lett.

      巻: 2 ページ: 298-302

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel HIV-1 Protease Inhibitors (PIs) Containing a Bicyclic P2 Functional Moiety, Tetrahydropyrano- Tetrahydrofuran, That Are Potent against Multi-PI -Resistant HIV-1 Variants.2011

    • 著者名/発表者名
      Ide K, Aoki M, Amano M, Koh Y, Yedidi RS, Das D, Leschenko S, Chapsal B, Ghosh AK, Mitsuya H
    • 雑誌名

      Antimicrob Agents Chemother.

      巻: 55 ページ: 1717-1787

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Design and synthesis of potent HIV-1 protease inhibitors incorporating Hexahydrofuropyranol-derived high affinity P(2)ligands : structure-activity studies and biological evaluation.2011

    • 著者名/発表者名
      Ghosh AK, Chapsal BD, Baldridge A, Steffey MP, Walters DE, Koh Y, Amano M, Mitsuya H
    • 雑誌名

      J Med Chem.

      巻: 27;54(2) ページ: 622-634

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Probing multidrug-resistance and protein-ligand interactions with oxatricyclic designed ligands in HIV-1 protease inhibitors.2010

    • 著者名/発表者名
      Ghosh AK, Xu CX, Rao KV, Baldridge A, Agniswamy J, Wang YF, Weber IT, Aoki M, Miguel SG, Amano M, Mitsuya H
    • 雑誌名

      ChemMedChem.

      巻: 5 ページ: 1850-1854

    • 査読あり
  • [雑誌論文] In vitro selection of highly darunavir-resistant and replication-competent HIV-1 variants using a mixture of clinical HIV-1 isolates resistant to multiple conventional protease inhibitors.2010

    • 著者名/発表者名
      Koh Y, Amano M, Towata T, Danish M, Leshchenko-Yashchuk S, Das D, Nakayama M, Tojo Y, Ghosh AK, Mitsuya H
    • 雑誌名

      J Virol.

      巻: 84 ページ: 11961-969

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel protease inhibitors (PIs) containing macrocyclic components and 3(R), 3a(S), 6a(R)-bis- tetrahydrofuranylurethane that are potent against multi-PI-resistant HIV-1 variants in vitro.2010

    • 著者名/発表者名
      Tojo Y, Koh Y, Amano M, Aoki M, Das D, Kulkarni S, Anderson DD, Ghosh AK, Mitsuya H
    • 雑誌名

      Antimicrob Agents Chemother.

      巻: 54 ページ: 3460-3470

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of novel allophenylnorstatine-based HIV-1 protease inhibitors incorporating high affinity P2-ligands.2010

    • 著者名/発表者名
      Ghosh AK, Gemma S, Simoni E, Baldridge A, Walters DE, Ide K, Tojo Y, Koh Y, Amano M, Mitsuya H
    • 雑誌名

      Bioorg Med Chem Lett.

      巻: 20 ページ: 1241-1246

    • 査読あり
  • [学会発表] HIV-1 capsid蛋白(CA)の挿入変異とCA自壊の分子機構の解明2010

    • 著者名/発表者名
      天野将之
    • 学会等名
      第24回日本エイズ学会学術集会
    • 発表場所
      グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
    • 年月日
      20101124-20101126
  • [学会発表] Mechanism of the Emergence of HIV-1 Variants Highly Resistaut to Darunavir2010

    • 著者名/発表者名
      Matthew L.Danish
    • 学会等名
      第24回日本エイズ学会学術集会
    • 発表場所
      グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
    • 年月日
      20101124-20101126
  • [学会発表] mCherry可視化HIV-1を用いたHIV-1体内播種早期ダイナミクスの検討:12010

    • 著者名/発表者名
      鍬田伸好
    • 学会等名
      第24回日本エイズ学会学術集会
    • 発表場所
      グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
    • 年月日
      20101124-20101126
  • [学会発表] mCherry可視化HIV-1を用いたHIV-1体内播種早期ダイナミクスの検討:22010

    • 著者名/発表者名
      青木宏美
    • 学会等名
      第24回日本エイズ学会学術集会
    • 発表場所
      グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
    • 年月日
      20101124-20101126
  • [学会発表] HIVプロテアーゼ阻害能(PI)とプロテアーゼ2量体形成阻害能(PDI)を有する新規化合物の同定と野生株・多剤耐性株に対する抗ウイルス活性の検討2010

    • 著者名/発表者名
      井手一彦
    • 学会等名
      第24回日本エイズ学会学術集会
    • 発表場所
      グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
    • 年月日
      20101124-20101126
  • [学会発表] Tipranavir而性HIVはプロテアーゼニ量体化阻止能と酵素活性阻止能の双方を喪失している2010

    • 著者名/発表者名
      青木学
    • 学会等名
      第24回日本エイズ学会学術集会
    • 発表場所
      グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
    • 年月日
      20101124-20101126
  • [学会発表] 播種性ヒストプラズマ症と脳原発リンパ腫にて発症した1例2010

    • 著者名/発表者名
      宮川寿一
    • 学会等名
      第24回日本エイズ学会学術集会
    • 発表場所
      グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
    • 年月日
      20101124-20101126

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公開日: 2012-07-19  

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