HIV増殖に必須の酵素の形成ダイナミックス研究とその阻止剤の構造学的デザイン

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390288
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 感染症内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 満屋 裕明 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (20136724)
• 研究協力者: GHOSH Arun K. 米国Purdue大学, 教授 ; ARNOLD Eddy 米国Rutgers大学, 教授 ; KOVARI Ladislau 米国Wayne州立大学, 教授
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 感染症 / HIV / エイズ / HIV酵素二量体化阻害剤 / 創薬

研究概要

我々のグループは本研究期間でプロテアーゼ阻害剤(PI)耐性変異株の重感染と遺伝子相同組み換えによって、耐性が起こりにくいdarunavir(DRV)に対してもHIV-1が高度の耐性を獲得することを報告した。またDRVとは異なる基本骨格cyclopentanyl-tetrahydrofuranを有し、HIV-1プロテアーゼ(PR)の活性中心部位に2つの異なる結合様式で結合するGRL-02031を報告、更にmacrocyclic構造を有し、高い抗HIV-1活性を発揮するGRL-0216A,-0286Aを同定した。加えてtetrahydropyrano-tetrahydrofuranを有し、DRV高度耐性株を含む多剤耐性株に対して極めて強力な活性を発揮するGRL-1388A,-1398Aを同定した。更に我々はoxatricyclic-THFを有し、DRV耐性株を含む高度多剤耐性株に対して高い抗ウイルス活性を維持、またDRVよりも低濃度でPR二量体化阻害(PDI)活性を発揮する新規化合物、GRL-0519Aを同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Design, Synthesis, and X-ray Structure of Substituted bis-tetrahydrofuran (bis-THF)- Derived Potent HIV-1 Protease Inhibitors. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Martyr CD, Steffey M, Wang YF, Agniswamy J, Amano M, Weber IT, Mitsuya H
  • 雑誌名: ACS Med.Chem.Lett 2 ページ: 298-302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel HIV-1 Protease Inhibitors (PIs) Containing a Bicyclic P2 Functional Moiety, Tetrahydropyrano-Tetrahydrofuran, That Are Potent against Multi-PI-Resistant HIV-1 Variants. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ide K, Aoki M, Amano M, Koh Y, Yedidi RS, Das D, Leschenko S, Chapsal B, Ghosh AK, Mitsuya H
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 55 ページ: 1717-1787
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of potent HIV-1 protease inhibitors incorporating Hexahydrofuropyranolderived high affinity P(2) ligands : structure-activity studies and biological evaluation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Chapsal BD, Baldridge A, Steffey MP, Walters DE, Koh Y, Amano M, Mitsuya H.
  • 雑誌名: J Med Chem. 27;54(2) ページ: 622-634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Probing multidrug-resistance and protein-ligand interactions with oxatricyclic designed ligands in HIV-1 protease inhibitors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Xu CX, Rao KV, Baldridge A, Agniswamy J, Wang YF, Weber IT, Aoki M, Miguel SG, Amano M, Mitsuya H.
  • 雑誌名: ChemMedChem. 5 ページ: 1850-1854
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro selection of highly darunavir-resistant and replicationcompetent HIV-1 variants using a mixture of clinical HIV-1 isolates resistant to multiple conventional protease inhibitors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koh Y, Amano M, Towata T, Danish M, Leshchenko-Yashchuk S, Das D, Nakayama M, Tojo Y, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: J Virol. 84 ページ: 11961-11969
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel protease inhibitors (PIs) containing macrocyclic components and 3(R),3a(S),6a(R)-bis tetrahydrofuranylurethane that are potent against multi-PI-resistant HIV-1 variants in vitro. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tojo Y, Koh Y, Amano M, Aoki M, Das D, Kulkarni S, Anderson DD, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 54 ページ: 3460-3470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of novel allophenylnorstatine-based HIV-1 protease inhibitors incorporating high affinity P2-ligands. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Gemma S, Simoni E, Baldridge A, Walters DE, Ide K, Tojo Y, Koh Y, Amano M, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 20 ページ: 1241-1246
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of CCR5 Inhibitors on the Dynamics of CCR5 and CC-chemokine-CCR5 interactions. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakata H, Kruhlak M, Kamata W, Ogata-Aoki H, Li J, Maeda K, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Antivir Ther. 15 ページ: 321-331
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of novel allophenylnorstatine-based HIV-1 protease inhibitors incorporating high affinity P2-ligands. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Gemma S, Simoni E, Baldridge A, Walters DE, Ide K, Tojo Y, Koh Y, Amano M, Mitsuya H.
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 20 ページ: 1241-1246
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of Potency of Protease Inhibitors Using Free Energy Simulations with Polarizable Quantum Mechanics-Based Ligand Charges and a Hybrid Water Model. (2009)
  • 著者名/発表者名: Das D, Koh Y, Tojo Y, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: J.Chem.Inf.Model. 49 ページ: 2851-2862
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis, Protein-Ligand X-ray Structure, and Biological Evaluation of a Series of Novel Macrocyclic Human Immunodeficiency Virus-1 Protease Inhibitors to Combat Drug Resistance. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Kulkarni S, Anderson DD, Hong L, Baldridge A, Wang YFChumanevich AA, Kovalevsky AY, Tojo Y, Amano M, Koh Y, Tang J, Weber IT, Mitsuya H.
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 52 ページ: 7689-7705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-cleavage Site Gag Mutations in Amprenavir-resistant HIV-1 Predispose HIV-1 to Rapid Acquisition of Amprenavir Resistance But Delays Development of Resistance to Other Protease Inhibitors. (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, David JV, Koh Y, Aoki-Ogata H, Miyakawa T, Yoshimura K, Maeda K, Mitsuya H.
  • 雑誌名: J Virol. 83 ページ: 3059-3068
  • 査読あり
• [雑誌論文] GRL-02031 : A Novel Nonpeptidic Protease Inhibitor (PI) Containing A Stereochemically Defined Fused Cyclopentanyltetrahydrofuran (Cp-THF) Potent Against Multi-PI-Resistant HIV-1 In Vitro. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koh Y, Das D, Leschenko S, Nakata H, Ogata-Aoki H, Amano M, Nakayama M, Ghosh AK, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 53 ページ: 997-1006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Stereochemically Defined Novel Spirocyclic P2-Ligands for HIV-1 Protease Inhibitors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Chapsal BD, Baldridge A, Ide K, Koh Y, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Org Lett. 10 ページ: 5135-5138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potent HIV-1 protease inhibitors incorporating meso-bicyclic urethanes as P2-ligands : structure-based design, synthesis, biological evaluation and protein-ligand X-ray studies. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Gemma S, Takayama J, Baldridge A, Leshchenko-Yashchuk S, Miller HB, Wang YF, Kovalevsky AY, Koh Y, Weber IT, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Org Biomol Chem. 6 ページ: 3703-3713
• [雑誌論文] Flexible cyclic ethers/ polyethers as novel P2-ligands for HIV-1 protease inhibitors : design, synthesis, biological evaluation, and protein-ligand X-ray studies. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Gemma S, Baldridge A, Wang YF, 5 Kovalevsky AY, Koh Y, Weber IT, Mitsuya H.
  • 雑誌名: J Med Chem. 51 ページ: 6021-6033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the second extracellular loop and transmembrane residues of CCR5 in inhibitor binding and HIV-1 fusion : insights into the mechanism of allosteric inhibition. (2008)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Das D, Yin PD, Tsuchiya K, Ogata-Aoki H, Nakata H, Norman RB, Hackney LA, Takaoka Y, Mitsuya H.
  • 雑誌名: J Mol Biol. 381 ページ: 956-974
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potent synergistic anti-human immunodeficiency virus (HIV) effects using combinations of the CCR5 inhibitor aplaviroc with other anti-HIV drugs. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakata H, Steinberg SM, Koh Y, Maeda K, Takaoka Y, Tamamura H, Fujii N, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 52 ページ: 2111-2119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of protease inhibitors and the fight with drug-resistant HIV-1 variants. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mitsuya H, Maeda K, Das D, Ghosh AK.
  • 雑誌名: Adv Pharmacol. 56 ページ: 169-197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design of HIV protease inhibitors targeting protein backbone : an effective strategy for combating drug resistance. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Chapsal BD, Weber IT, Mitsuya H.
  • 雑誌名: Acc Chem Res. 41 ページ: 78-86
  • 査読あり
• [学会発表] Mechanism of the Emergence of HIV-1 Variants Highly Resistant to Darunavir. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matthew L.Danish, Manabu Aoki, Robert Shafer, Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 第24回エイズ学会総会グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20101124-20101126
• [学会発表] HIVプロテアーゼ阻害能(PI)とプロテアーゼ2量体形成阻害能(PDI)を有する新規化合物の同定と野生株・多剤耐性株に対する抗ウイルス活性の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 井手一彦、青木学、天野将之、〓康博、Arun K.Ghosh、満屋裕明
  • 学会等名: 第24回エイズ学会総会 グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20101124-20101126
• [学会発表] HIV-1の体内播種とin vivo imaging-概要- (2010)
  • 著者名/発表者名: 鍬田伸好、青木宏美、服部真一朗、中村太平、青木学、前田賢次、岡田誠治、満屋裕明
  • 学会等名: 第24回エイズ学会総会グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20101124-20101126
• [学会発表] HIV-1の体内播種とin vivo imaging-詳細- (2010)
  • 著者名/発表者名: 青木宏美、鍬田伸好、服部真一朗、中村太平、青木学、前田賢次、岡田誠治、満屋裕明
  • 学会等名: 第24回エイズ学会総会 グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20101124-20101126
• [学会発表] Tipranavir耐性HIVはプロテアーゼ二量体化阻止能と酵素活性阻止能の双方を喪失している (2010)
  • 著者名/発表者名: 青木学、井手一彦、Matthew L.Danish、満屋裕明
  • 学会等名: 第24回エイズ学会総会 グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20101124-20101126
• [学会発表] HIV-1 capsid蛋白(CA)の挿入変異とCA自壊の分子機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 天野将之、田宮貞宏、〓康博、Matthew Danish、満屋裕明
  • 学会等名: 第24回エイズ学会総会グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20101124-20101126
• [学会発表] 播種性ヒストプラズマ症と脳原発リンパ腫にて発症した1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮川寿一、徳永賢治、川口辰哉、満屋裕明
  • 学会等名: 第24回エイズ学会総会グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20101124-20101126
• [学会発表] Novel HIV-1 protease inhibitors (PIs) containing bis-tetrahydrofuran (bis- THF) and a novel polycyclic ligand (2010)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Ide, Manabu Aoki, Yasuhiro Koh, Masayuki Amano, Sarang Kulkarni, David D. Anderson, Bruno Chapsal, Arun K. Ghosh, Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: XVIII International AIDS conference
  • 発表場所: The Reed Messe Wien, Vienna,Austria, No. MOAA0102.
  • 年月日: 20100718-20100723
• [学会発表] The Binary Protease Inhibitor, Darunavir, Has a High Genetic Barrier to the Emergence of Resistant HIV-1 Variants (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Koh, M Aoki, M,Amano, H Ogata-Aoki, S Leschenko-Yashchuk, A Ghosh, H Mitsuya
  • 学会等名: 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections.No.p559.
  • 発表場所: Moscone Center West, San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 20100227-20100302
• [学会発表] HIVプロテアーゼ阻害(PI)とプロテアーゼ2量体形成阻害(PDI)の2活性を有する新規化合物の同定と抗HIV活性の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 井手一彦、〓康博、天野将之、Arun K.Ghosh、満屋裕明
  • 学会等名: 第23回エイズ学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 年月日: 20091126-20091128
• [学会発表] Macrocyclic構造を有する新規プロテアーゼ阻害剤の抗HIV-1活性の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 東條靖、〓康博、天野将之、Arun K, Ghosh、満屋裕明
  • 学会等名: 第23回エイズ学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 年月日: 20091126-20091128
• [学会発表] HIV-1の体内播種とin vivo imaging-1 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鍬田伸好、青木宏美、服部真一朗、中村太平、青木学、前田賢次、岡田誠治、満屋裕明
  • 学会等名: 第23回エイズ学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 年月日: 20091126-20091128
• [学会発表] HIV-1の体内播種とin vivo imaging-2 (2009)
  • 著者名/発表者名: 青木宏美、鍬田伸好、服部真一朗、中村太平、青木学、前田賢次、岡田誠治、満屋裕明
  • 学会等名: 第23回エイズ学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 年月日: 20091126-20091128
• [学会発表] 感染細胞内でHIVコンポーネントの自壊をもたらす機序の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 天野将之、〓康博、田宮貞弘、満屋裕明
  • 学会等名: 第23回エイズ学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 年月日: 20091126-20091128
• [学会発表] ドミノ肝移植にて救命し得たHIV・HCV 重複感染肝不全症例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮川寿一、満屋裕明、山本栄和、猪俣裕紀洋、松下修三、塚田訓久、岡慎一
  • 学会等名: 第23回エイズ学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋
  • 年月日: 20091126-20091128
• [学会発表] The binary mechanism of HIV-1 resistance to tipranavir (TPV) : Loss of inhibition of protease catalytic activity and protease dimerization (2009)
  • 著者名/発表者名: Manabu Aoki, Yasuhiro Koh, Kazuhiko Ide, Matthew L. Danish, Hiromi Aoki-Ogata, Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 49th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC)
  • 発表場所: The Moscone Center, San Francisco, CA, USA.
  • 年月日: 20090912-20090915
• [学会発表] Degradation of Gag Proteins in Multi -drug-resistant HIV Variants Containing Insertions in Gag Proteins (2009)
  • 著者名/発表者名: 天野将之, 〓康博, 田宮貞弘, 満屋裕明
  • 学会等名: 49th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC)
  • 発表場所: The Moscone Center, San Francisco,CA, USA.
  • 年月日: 20090912-20090915
• [学会発表] Macrocyclic Component-containing Protease Inhibitors (PIs) Active Against Multi-PI-Resistant HIV-1 In Vitro (2009)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Tojo, Yasuhiro Koh, Debananda Das, Masayuki Amano, Sarang Kulkarni, David Anderson, Arun K. Ghosh, Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 49th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC)
  • 発表場所: The Moscone Center, San Francisco, CA, USA.
  • 年月日: 20090912-20090915