| 研究概要 |
申請者らは2005年にHRASの生殖細胞系列での変異を先天奇形症候群であるCostello症候群で同定した(Aoki, et.al., Nature Genetics, 2005)。また2006年にcarcio-facio-cutaneous(CFC)症候群の原因がKRAS, BRAFの遺伝子変異が原因であることを報告した(Niihori, Aoki, et.al. Nature Genetics, 2006)。申請者らの発見がブレークスルーとなり、RAS/MAPKに異常を持つ先天異常症という新しい疾患概念が確立した。本研究の目的はヌーナン・コステロ・CFC症候群患者の原因遺伝子7個の網羅的遺伝子解析を行い、その分子診断結果と詳細な臨床的検討を元に疾患概念を再構築することが第一の目的である。またこれらの結果を踏まえたうえで、新規病因遺伝子を同定し、これら類縁疾患における遺伝子診断システムを確立することが第二の目的である。第三の目的として、疾患モデルマウスを作成してその表現型を解析する。これまでにNoonan類縁疾患250人を収集し既知の原因遺伝子PTPN11, HRAS, KRAS, BRAF, MEK1, MEK2の包括的遺伝子解析を行ってきた。PTPNI1, HRAS, KRAS, BRAF, MEKI, MEK2陰性のNoonan症候群22家系とCFC症候群30人に対してSOS1遺伝子解析を行ったところ、3世代の家系を含むヌーナン症候群2家系とCFC症候群3人に遺伝子変異を同定した。CFC症候群と診断されていた3人のうち1人は典型的なCFC症候群で、新規の3アミノ酸挿入変異が同定された。残りの2人はCFCとNoonanの中間の臨床症状を呈していた。これまでSOS1変異はNoonan症候群のみで報告されてきたが、SOS1変異がNoonan症候群からCFC症候群への広い臨床スペクトラムを持つことが明らかになった。現在は引き続き新規原因遺伝子であるRAF-1の遺伝子変異を解析中である。
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