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2010 年度 実績報告書

Survivinを標的とした活性型Flt3陽性造血腫瘍に対する新たな治療戦略開発

研究課題

研究課題/領域番号 20390298
研究機関島根大学

研究代表者

福田 誠司  島根大学, 医学部, 准教授 (30273147)

キーワードSurvivin / AML / 造血
研究概要

本研究の目標はITD-Flt3陽性急性骨髄性白血病(AML)細胞の異常増殖に関わるSurvivin機能を明らかにし、正常造血幹細胞(HSC)とは異なるSurvivin下流のシグナル分子を同定することである。これらを基に、副作用が少ない選択的分子標的療法を開発する。以下の3点を明らかにした。
1.ITD-Flt3により異常増殖する造血前駆細胞内で、Survivinの下流分子を同定した。これらをヒトAMLの幹細胞で発現異常を示す分子群と比較したところ、137個の分子を見いだした。すなわち、これらはHSCと比べて白血病幹細胞で発現異常が見られ、同時にSurvivinの下流に存在する分子であると推測される。したがって、これらは白血病幹細胞で特異的にSurvivinの下流に存在する分子である可能性がある。これらを機能的に分類するとEGFRシグナルの分子群が有意に多かった。これは、最近報告されているEGFRの抑制によるAMLの治療に対する有効性と一致する。
2.ITD-Flt3の下流に存在するSurvivinは、正常造血前駆細胞ではp21^<CDKN1>(p21)依存性、非依存性に機能を発揮する。そこで、ITD-Flt3の異常増殖におけるp21機能を解析した。ITD-Flt3によりSurvivin同様にP21の発現は上昇したが、p21欠損マウス骨髄を用いたITD-Flt3による異常増殖は更に増大した。すなわち、Survivinと異なり、p21は異常増殖に対して抑制的であった。
3.Survivin欠損マウスのHSCは正常マウスHSCに比べて増殖機能が損傷される。HSC特異的な転写因子Evi-1発現はSurvivin欠損により減少した。Evi-1をSurvivinの欠損HSCに強制発現するとHSC機能は部分的に回復した。すなわち、SurvivinはEvi-1を介してHSC増殖を制御する。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2011 2010 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Survivin selectively modulates genes deregulated in human leukemia stem cells.2011

    • 著者名/発表者名
      Fukuda S, Abe M, Onishi C, Taketani T, Purevsuren J, Yamaguchi S, Conway EM, Pelus LM.
    • 雑誌名

      Journal of Oncology

      巻: (In press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Human Immunodeficiency Virus Protease Inhibitor Ritonavir Inhibits Lung Cancer Cells, in Part, by Inhibition of Survivin.2011

    • 著者名/発表者名
      Srirangam A, Milani M, Mitra R, Guo Z, Rodriguez M, Kathuria H, Fukuda S, Rizzardi A, Schmechel S, Skalnik DG, Pelus LM, Potter DA
    • 雑誌名

      Journal of Thoracic Oncology

      巻: (In press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] High frequencies of simultaneous FLT3-ITD, WT1 and KIT mutations in hematological malignancies with NUP98-fusion genes.2010

    • 著者名/発表者名
      Taketani T, Taki T, Nakamura T, Kobayashi Y, Ito E, Fukuda S, Yamaguchi S, Hayashi Y
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: 24巻 ページ: 1975-1977

    • 査読あり
  • [学会発表] Survivin modulates genes with divergent functions that connect through an extensive network and regulates proliferation of hematopoietic stem cells through Evi-12010

    • 著者名/発表者名
      Seiji Fukuda, Pratibha Singh, Jonathan Hoggatt, Jennifer M. Speth, Mariko Abe, Edward M. Conway, John D.Crispino, Giuseppina Nucifora, Seiji Yamaguchi Louis M.Pelus
    • 学会等名
      52^<nd> annual meeting for the American Society of Hematology
    • 発表場所
      Orange Country Convention Center, Orlando, FL, USA
    • 年月日
      2010-12-07
  • [学会発表] Wild-type Flt3 and Internal Tandem Duplication of Flt3 switch p21^<WAF1/CDKN1> function that inversely regulates proliferation of mouse hematopoietic progenitor cells2010

    • 著者名/発表者名
      Mariko Abe, Louis M.Pelus, Pratibha Singh, Seiji Yamaguchi, Takeshi Taketani, Seiji Fukuda
    • 学会等名
      52^<nd> annual meeting for the American Society of Hematology
    • 発表場所
      Orange Country Convention Center, Orlando, FL, USA
    • 年月日
      2010-12-07
  • [備考]

    • URL

      http://www.med.shimane-u.ac.jp/pediatrics/2-3/2-3.html

URL: 

公開日: 2012-07-19  

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