|
本研究の目標はITD-Flt3陽性急性骨髄性白血病(AML)細胞の異常増殖に関わるSurvivin機能を明らかにし、正常造血幹細胞(HSC)とは異なるSurvivin下流のシグナル分子を同定することである。これらを基に、副作用が少ない選択的分子標的療法を開発する。以下の2点を明らかにした。
1.ITD-Flt3の下流に存在するSurvivinは、正常造血前駆細胞ではp21^<CDKN1>(p21)依存性、非依存性に機能を発揮する。そこで、ITD-Flt3の異常増殖におけるp21機能を解析した。ITD-Flt3によりSurvivin同様にP21の発現は上昇したが、p21欠損マウス骨髄を用いたITD-Flt3による異常増殖は更に増大した。すなわち、Survivinと異なり、p21は異常増殖に対して抑制的であった。更にp21の欠損により増大するITD-Flt3陽性造血前駆細胞の増殖は転写因子pbx1の増加を伴っていた。また、ITD-Flt3を造血前駆細胞に導入するとp21発現は上昇し、逆にpbx1発現は減少した。
2.次にp21の欠損により増大するITD-Flt3陽性造血前駆細胞の増殖がpbx1を介しているかを解析した。Pbx1に対する2種類のshRNAをp21欠損ITD-Flt3陽性造血前駆細胞に導入したところ、p21欠損により増加したITD-Flt3陽性造血前駆細胞の過剰増殖は完全に消失した。したがって、p21欠損によるITD-Flt3陽性造血前駆細胞の過剰増殖はpbx1が誘導されることにより生じたと考えられる。これらの結果は、ITD-Flt3は自分自身が発する異常増殖信号をp21/pbx1経路を通して抑制することを示唆する。
したがって、p21/pbx1経路は腫瘍分子ITD-Flt3のnegative feed back機構である。この機能を利用すればITD-Flt3陽性造血器腫瘍細胞の増殖を抑制することが可能となりうる。
|
