革新的な大動脈瘤診断・治療法の開発:テネイシンCによる分子病態制御機構の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390348
• 研究機関: 独立行政法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 廣江 道昭 独立行政法人国立国際医療研究センター, 病院・循環器内科, 医師 (80101872)
• 研究分担者: 木村 壮介 独立行政法人国立国際医療研究センター, 病院, 院長 (30118450) ; 重松 宏 東京医科大学, 医学部, 教授 (40134556) ; 吉村 耕一 山口大学, 医学部, 准教授 (00322248) ; 吉田 恭子 三重大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (00242967) ; 青木 浩樹 久留米大学, 循環器病研究所, 准教授 (60322244)
• キーワード: 大動脈瘤 / テネイシンC / C aC 12 / TN-Cノックアウトマウス / アンジオテンシンII

研究概要

「研究の目的」大動脈瘤におけるテネイシンCの病態バイオマーカーとしての有用性を実証し、分子機能を解明して治療標的としての有用性を検討することを目的とした。
「研究実施計画」バイオマーカーとしてのTN-C:ステントグラフト治療前後に瘤の形態計測と同時にTN-Cの血中濃度を経時的に計測し、治癒マーカーとしての有用性を検討した。手術切除標本あるいは剖検で得られた大動脈瘤壁の病理組織においてTN-Cの局所発現を解析し、TN-C発現と瘤の進展がどのように関連するかを検討した。更に大動脈瘤病態におけるTN-Cの役割を研究するためにTN-CノックアウトマウスでC aC 12誘起大動脈瘤を作成し、瘤の形態および病態に関わる種々の分子群を定量し、野生型との比較により大動脈瘤におけるTN-Cの役割を検討した。
「研究の成果」
1)腹部・胸部大動脈瘤患者72例の血中TN-C濃度について検討した結果、ステントグラフト治療前では、35～110ng/ml(正常値42+8ng/ml)であり、瘤の大きさとは直接的には関連はなかった。ステントグラフト治療後では、直後には全例において著明に増加し、30日後にはほぼ正常値付近に低下した。血中MMP9値は必ずしも上昇せず動脈瘤の診断バイオマーカーとして有用ではないことが判明し、また血中TN-C濃度との関連はなかった。
2)ヒト大動脈瘤壁のTN-C発現:大動脈瘤の人工血管置換術に際して、患者本人の書面による承諾を得た上で大動脈瘤組織を採取し、免疫組織化学的にTN-C発現を検討した。瘤組織の中で破壊が進行しつつある部位でTN-Cの発現が高く、発現パターンはほぼ平滑筋細胞の分布と一致していた。
3)マウス大動脈瘤モデルにおいて組織TN-C発現は大動脈径が拡大する時期に一致して高値を認め、TN-C遺伝子活性は大動脈瘤壁の血管平滑筋細胞に限局していた。TN-Cは大動脈血管平滑筋細胞の病的状態を反映する新たなバイオマーカになる可能性が示された。
4)C aC 12とアンジオテンシンIIによる複合刺激を加えると大動脈上部に強いTN-C遺伝子活性亢進を認めた。TN-CノックアウトにC aC 12とアンジオテンシンIIの複合刺激を加えると、上部大動脈解離を認めた。このことから、TN-Cは分子的ショックアブソーバーとして働くことが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Tenascin C induces epithelial-mesenchymal transition-like change accompanied by SRC activation and focal adhesion kinase phosphorylatbn in human breast cancer cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagaharu, K., Zhang, X., Yoshida, T., Katoh, D., Hanamura, N., Kozuka, Y., Ogawa, T., Shiraishi T., Imanaka-Yoshida, K.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 178 ページ: 754-763
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developmental defects of coronary vasculature in rat embryos adm in istered bis-diamine. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hanato, T., Nakagawa, M., Okamoto, N., Nishijima, S., Fujino, H., Shimada, M., Takeuchi Y., Imanaka-Yoshida, K.
  • 雑誌名: Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 巻: 92 ページ: 10-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tenascin-C enhances crosstalk signaling of integrin alphavbe ta3/PDGFR-beta complex by SRC recruitment promoting PDGF-induced proliferation and migration in smooth muscle cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki T., Imanaka-Yoshida, K., Shimojo, N., Matsushima, S., Taki W., Yoshida, T.
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: Dec 28(Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic expression of tenascin-C after myocardial ischemia and reperfusion : assessment by 125I-anti-tenascin-C antibody imaging (2010)
  • 著者名/発表者名: Taki J., Inaki A., Wakabayashi H., Imanaka-Yoshida, K., Ogawa, K., Hiroe, M., Shiba, K., Yoshida, T., Kinuya, S.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 巻: 51 ページ: 1116-1122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tenascin-C may aggravate left ventricular remodeling and function after myocardial infarctbn in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishioka, T., Onishi K., Shimojo, N., Nagano, Y., Matsusaka, H., Ikeuchi M., Ide, T., Tsutsui, H., Hiroe, M., Yoshida, T., Imanaka-Yoshida, K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 298 ページ: H1072-1078
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA inhibits endocytosis of cytotoxin VacA in host cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akada, J.K., Aoki H., Torigoe, Y., Kitagawa, T., Kurazono, H., Hoshida, H., Nishikawa, J., Terai S., Matsuzaki M., Hirayama, T., Nakazawa, T., Akada, R., Nakamura, K.
  • 雑誌名: Dis Model Mech 巻: 3 ページ: 605-617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isoform-Specific Roles of Protein Phosphatase 1 Catalytic Subunits in Sarcoplasm is Reticulum-Mediated Ca2+ Cycling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aoyama, H., Ikeda, Y., Miyazaki, Y., Yoshimura, K., Nishino, S., Yamamoto, T., Yano, M., Inui, M., Aoki, H., Matsuzaki, M.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 89 ページ: 79-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Celiac artery coverage after occlusion test during endovascular stent grafting for thoracoabdomn ial aortic aneurysm. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki, T., Kawaguchi, S., Yokoi, Y., Koide, K., Matsumoto, M., Shigematsu, H.
  • 雑誌名: J Thorac Cardiovasc Surg 巻: 139 ページ: e59-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of hepatocyte growth factor plasmid for critical limb ischemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu, H., Yasuda, K., Iwai, T., Sasajina, T., Ishimaru, S., Ohashi Y., Yamaguchi T., Ogihara, T., Morishita, R.
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 17 ページ: 1152-1161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-year cardiovascular events and disease progress in patients with peripheral arterial disease : results from the Japan Medication Therapy for Peripheral Arterial Disease (J-METHOD). (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu, H., Nishibe, T., Obitsu, Y., Matsuzaki, K., Ishida, A., Miyata, T., Shindo, S., Hida, K., Ohta, T., Ando, M
  • 雑誌名: Int Angiol 巻: 29 ページ: 2-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term result of hybrid procedure for an extensive thoracic aortic aneurysm in Takayasu arteritis : a case report (2010)
  • 著者名/発表者名: Obitsu, Y., Koizumi, N., Saiki, N., Kawaguchi, S., Shigematsu, H.
  • 雑誌名: J Candothorac Surg 巻: 5 ページ: 28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical repair for aortic dissection accompanying a right-sided aortic arch (2010)
  • 著者名/発表者名: Obitsu, Y., Koizumi, N., Iwahashi, T., Saiki, N., Shigematsu, H.
  • 雑誌名: Cardbthorac Surg 巻: 5 ページ: 35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term results of second-stage thoracic endovascular aortic repair following total aortic arch replacement (2010)
  • 著者名/発表者名: Obitsu, Y., Koizumi, N., Iida, Y., Iwahashi, T., Saki, N., Watanabe, Y., Takae, H., Kawaguchi, S, Shigematsu, H
  • 雑誌名: Gen Thorac Cardiovasc Surg 巻: 58 ページ: 501-505
  • 査読あり
• [雑誌論文] The education system to master endovascular aortic repair in Japan-the Japanese Committee for Stentgraft Management. (2010)
  • 著者名/発表者名: Obitsu, Y., Ishimaru, S., Shigematsu, H.
  • 雑誌名: Eur J Vasc Endovasc Surg 巻: 39 ページ: S5-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and localization of vascular endothelial growth factor in normal abdominal aorta and abdominal aortic aneurysm. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishibe, T., Dardik, A., Kondo, Y., Kudo, F., Muto, A., Nishim, M., Nishibe, M., Shigematsu, H.
  • 雑誌名: Int Angiol 巻: 29 ページ: 260-265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of multiple mycotic aortic aneurysms, using a hybrid procedure. (2010)
  • 著者名/発表者名: ida, Y., Obitsu, Y., Yokoi, Y., Komai, H., Kawaguchi, S., Shigematsu, H
  • 雑誌名: J Vasc Surg 巻: 51 ページ: 1521-1524
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of abdominal aortic aneurysm associated with L-shaped crossed-fused renal ectopia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iida, Y., Obitsu, Y., Sugimoto, T., Yamamoto, K., Yoshii, S., Shigematsu, H.
  • 雑誌名: Ann Vasc Surg 巻: 24 ページ: e1131-1135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical technique of total arch replacement for failed thoracic endovascular aortic repair. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iida, Y., Obitsu, Y., Koizumi, N. Yokoi, Y., Kawaguchi, S., Shigematsu, H.
  • 雑誌名: Ann Thorac Surg 巻: 90 ページ: 677-678
  • 査読あり
• [学会発表] Tenascin-C Is a Molecular Shock-Absorber That Protects Aorta from Dissection (2010)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Kimura T, Yoshinura K, Imanaka-Yoshida K, Yoshida T, Aonuma K, Hiroe M, Imaizumi T, Matsuzaki M.
  • 学会等名: American Society for Cell Biology Annual Meetiig
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 20101211-20101215
• [学会発表] ヒト大動脈瘤組織におけるマトリクス・メタロプロテアーゼ系の発現パターン解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西原通秀、青木浩樹、大野聡子、今泉勉
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 20101015-20101017
• [学会発表] JAK/STAT系による大動脈瘤のサイトカインネットワーク制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大野聡子、青木浩樹、西原通秀、今泉勉
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 20101015-20101017
• [学会発表] Tenascin-C Protects Aortic Tissue from The Development of Aortic Dissection (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Yoshimura K, Aoki H, Imanaka-Yoshida K, Yoshida T, Aonuma K, Hiroe M, Imaizumi T, Matsuzaki M.
  • 学会等名: Cell Symposia : Cell Inflammation and Disease Symposilm
  • 発表場所: L isbon, Portugal
  • 年月日: 20100926-20100928
• [学会発表] Tenascin-C may regulate recruitment of mural cells during coronaryarterial development. (2010)
  • 著者名/発表者名: Imanaka-Yoshida K., Ando K., Yamagishi T, Yoshida T, Nakajima Y, Miyagawa-Tomita S
  • 学会等名: Weinstein Cardiovascular Development Conference
  • 発表場所: Amsterdam, The Nederlands
  • 年月日: 20100520-20100522
• [学会発表] シンポジウム14新規疾患関連分子Mocular network for the homeostasis of aortic tissue (2010)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Kimura T, Yoshimura K, Imanaka-Yoshida K, Yoshida T, Aonuma K, Hiroe M, Imaizumi T, Matsuzaki M.
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2010-12-03