幹細胞の神経分化ドメインの同定とそのペプチドを用いた神経再生医療に関する研究

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390389
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 菅野 洋 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (40244496)
• 研究分担者: 齋藤 知行 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30170517) ; 伊藤 典彦 横浜市立大学, 医学部, 助教 (80264654) ; 水木 信久 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (90336579) ; 出澤 真理 東北大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50272323)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 神経再生 / 幹細胞 / 神経分化ペプチド / 脊髄再生 / パーキンソン病

研究概要

神経幹細胞の神経分化に関わるVHL蛋白の中のBCボックスモチーフ構造のアミノ酸配列が神経分化誘導に関わるドメイン(神経分化ドメイン)であることを明らかにし、このアミノ酸配列構造のペプチドに蛋白導入ドメインを結合して多能性幹細胞を神経細胞へ分化誘導する機能性ペプチド合成した。機能性ペプチドの神経分化誘導活性は約100種のBCボックス蛋白のうちVHL、ABS2、WSB2、LRR-1が強力であった。さらに多能性体性幹細胞にこれらのペプチドを導入して神経疾患動物の脳・脊髄内へ移植すると症状の改善を認め、脳・脊髄内で神経マーカー陽性の細胞へ分化していることが示され、多能性体性幹細胞の神経分化を誘導する機能性ペプチドは、そのペプチドにより神経分化誘導された体性幹細胞を移植して神経を再生させる可能性があることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Engrafted VHL peptide-delivered bone marrow stromal cells promote spinal cord repair in rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Kanno H, Maeda K, Yoshida T, Kobayashi N, Kubo A, Yamaguchi Y, Saito T.
  • 雑誌名: Neuroreport. 21 ページ: 287-292
• [雑誌論文] Skin-derived precursors differentiate into dopaminergic neuronal cells in the brains of Parkinson's disease model rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Higashida, T, Jitsuki S, Kubo A, Mitsushima D, Kamiya Y, Kanno H
  • 雑誌名: J Neurosurg 113(3) ページ: 648-655
• [雑誌論文] Human umbilical cord-derived mesenchymal stromal cells differentiate into functional Schwann cells that sustain peripheral nerve regeneration. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuse D, Kitada M, Kohama M, Nishikawa K, Makinoshima H, Wakao S, Fujiyoshi Y, Heike T, Nakahata T, Akutsu H, Umezawa A, Harigae H, Kira J, Dezawa M.
  • 雑誌名: Neuropathol Exp Neurol. 69(9) ページ: 973-985
• [雑誌論文] Long-term observation of auto-cell transplantation in non-human primate reveals safety and efficiency of bone marrow stromal cell-derived Schwann cells in peripheral nerve regeneration. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wakao S, Hayashi T, Kitada M, Kohama M, Matsue D, Teramoto N, Ose T, Itokazu Y, Koshino K, Watabe H, Iida H, Takamoto T, Tabata Y, Dezawa M.
  • 雑誌名: Exp Neurol. 223(2) ページ: 537-547
• [雑誌論文] Unique multipotent cells in adult human mesenchymal cell populations. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Y, Kitada M, Wakao S, Nishikawa K, Tanimura Y, Makinoshima H, Goda M, Akashi H, Inutsuka A, Niwa A, Shigemoto T, Nabeshima Y, Nakahata T, Nabeshima Y, Fujiyoshi Y, Dezawa M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 107(19) ページ: 8639-8643
• [雑誌論文] Neuronal differentiation of neural progenitor cells by intracellular delivery of synthetic oligopeptide derived from Von Hippel-Lindau protein. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanno H, Nakano S, Kubo A, Mimura T, Tajima N, Sugimoto N.
  • 雑誌名: Protein Pept Lett. 16 ページ: 1291-1296
• [雑誌論文] Efficient generation of dopamine neuron-like cells from skin-derived precursors with a synthetic peptide derived from von Hippel-Lindau protein. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kubo A, Yoshida T, Kobayashi N, Yokoyama T, Mimura T, Nishiguchi T, Higashida T, Yamamoto I, Kanno H.
  • 雑誌名: Stem Cells Dev. 18 ページ: 1523-1532
• [雑誌論文] Transplantation of Von Hippel-Lindau peptide delivered neural stem cells promotes recovery in the injured rat spinal cord. (2009)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Kanno H, Yamazaki Y, Kubo A, Sato F, Yamaguchi Y, Saito T.
  • 雑誌名: Neuroreport. 20 ページ: 1559-15563
• [雑誌論文] Committed neural progenitor cells derived from genetically modified bone marrow stromal cells ameliorate deficits in a rat model of stroke. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayase M, Kitada M, Wakao S, Itokazu Y, Nozaki K, Hashimoto N, Takagi Y, Dezawa M.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab. 29(8) ページ: 1409-1420
• [雑誌論文] Practical induction system for dopamine-producing cells from bone marrow stromal cells using spermine-pullulan-mediated reverse transfection method. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagane K, Kitada M, Wakao S, Dezawa M, Tabata Y.
  • 雑誌名: Tissue Eng Part A. 15(7) ページ: 1655-1665
• [学会発表] Neuronal differentiation of stem cells by transfer of VHL peptide and regenerative therapy (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅野洋, 久保篤彦, 東田哲博, 川原信隆
  • 学会等名: 9^<th> International Medical Symposium on VHL
  • 発表場所: リオデジャネイロ
  • 年月日: 20101000
• [学会発表] 多能性体性幹細胞の神経分化を誘導する機能性ペプチドの開発とそれを用いた神経再生医療 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅野洋、久保篤彦、東田哲博、川原信隆
  • 学会等名: 第70回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20101000
• [学会発表] ヒト成人皮膚よりの多能性幹細胞の分離と機能性VHLペプチド導入による神経分化誘導 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅野洋、久保篤彦、川原信隆、三上太郎、前川二郎
  • 学会等名: 第9回日本再生医療学会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] ヒト成人皮膚よりの多能性幹細胞の分離と機能性BC-boxペプチド導入による神経分化誘導 (2009)
  • 著者名/発表者名: 菅野洋、久保篤彦、川原信隆、三上太郎、前川二郎
  • 学会等名: 第10回日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: 岡山(シンポジウム)
  • 年月日: 20090900
• [学会発表] 組織幹細胞の神経分化を誘導する機能性ペプチドを用いた神経再生療法の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 菅野洋, 久保篤彦, 東田哲博, 西口隆雄, 川原信隆, 小林菜穂子, 増田順一, 吉田徹彦
  • 学会等名: 第68回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 20081000
• [学会発表] 機能性BC-boxペプチドによる組織幹細胞の神経細胞への分化誘導とその神経再生医療への応用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 菅野 洋、久保篤彦、東田哲博、西口隆雄、川原信隆, 増田順一、小林菜穂子、吉田徹彦
  • 学会等名: 第9回日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20080800
• [産業財産権] 神経分化抑制ペプチド及びその利用 (2011)
  • 発明者名: 菅野洋, 吉田徹彦, 小林菜穂子
  • 権利者名: 菅野洋、東亜合成株式会社
  • 産業財産権番号: 特許第4677319号
  • 取得年月日: 2011-02-04
• [産業財産権] VHLペプチド (2010)
  • 発明者名: 菅野洋, 吉田徹彦, 小林菜穂子
  • 権利者名: 菅野洋、東亜合成株式会社
  • 産業財産権番号: 特許第4494863号
  • 取得年月日: 2010-04-16