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癌性癒痛やその他の慢性疼痛に対して、モルヒネは強力で有効な鎮痛薬である。しかし、連続使用により耐性が形成され、鎮痛効果が損なわれることが問題となる。モルヒネの耐性形成の機序については、様々なメカニズムが提唱されているが、不明な点も多い。本研究において我々は、モルヒネ耐性形成の新たな分子機序として、小胞体ストレス反応によるmuオピオイド受容体(MOR)細胞内情報伝達系の変化、を提唱し、これに基づいた臨床的なモルヒネ鎮痛法の改善策を検討する。小胞体ストレス反応およびmuオピオイド受容体(MOR)細胞内情報伝達機構におけるGSK3βの役割を明らかにするために、マウスにモルヒネを連続投与し、モルヒネ耐性形成モデルを作成した。モルヒネの鎮痛効果は熱刺激を加えるホットプレイトテストで評価した。テスト後にマウスの脳、脊髄を摘出し、組織学的に、また、生化学的に、GSK3βなどの細胞内情報伝達分子やBipなどの分子シャペロンの発現を調べ、モルヒネの鎮痛効果との相関を検討している。また、マウス胚性線維芽細胞やヒトあるいはマウス由来の培養細胞にMORを発現させ、同様の生化学的検討や、GSK3βの細胞内の分布を検討している。さらに、小胞体ストレス反応とMOR細胞内情報伝達系との関連をin vivoで検討するために、変異Bipノックインマウスを用いて、モルヒネ耐性形成を検討した。 Bipは小胞体ストレス1Si応を担う中心的な分子シャペロンであり、細胞にとって不可欠の分子である。変異Bipヘテロマウスではモルヒネ連続投与による耐性形成が抑制されていた。今後以上の結果をさらに解析し仮説に基づいた分子機序に沿って、臨床投与可能な適当な薬剤をマウスに投与して、モルヒネ耐性形成が抑制されるかどうかを検討する。
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