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癌性疼痛やその他の慢性疼痛に対して、モルヒネは強力で有効な鎮痛薬である。しかし、連続使用により耐性が形成され、鎮痛効果が損なわれることが問題となる。モルヒネの耐性形成の機序については、様々なメカニズムが提唱されているが、不明な点も多い。本研究において我々は、モルヒネ耐性形成の新たな分子機序として、小胞体ストレス反応によるmuオピオイド受容体(MOR)細胞内情報伝達系の変化、を提唱し、これに基づいた臨床的なモルヒネ鎮痛法の改善策を検討した。前年度に引き続いて、小胞体ストレス反応およびmuオピオイド受容体(MOR)細胞内情報伝達機構の相互関連について検討した。今までの検討で、GSK3βの役割が重要な事が分った。そこで、マウスにモルヒネを連続投与し、モルヒネ耐性形成モデルを作成した。モルヒネの鎮痛効果は熱刺激を加えるホットプレイトテストで評価した。テスト後にマウスの脳、脊髄を摘出し、組織学的に、また、生化学的に、GSK3βなどの細胞内情報伝達分子やBiPなどの分子シャペロンの発現を調べ、モルヒネの鎮痛効果との相関を検討した。さらに、小胞体ストレス反応とMOR細胞内情報伝達系との関連をin vivoで検討するために、変異BiPノックインマウスを用いて、モルヒネ耐性形成を検討した。BiPは小胞体ストレス反応を担う中心的な分子シャペロンであり、細胞にとって不可欠の分子である。変異BiPヘテロマウスではモルヒネ連続投与による耐性形成が抑制されていた。また、臨床投与可能な、小胞体機能を補助する化学シャペロンをマウスに投与した所、モルヒネ耐性形成が抑制される事が示唆された。
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