生殖免疫の立場から見た不育症、早産、妊娠高血圧症候群の病態解明

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390431
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 齋藤 滋 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (30175351)
• 研究分担者: 中島 彰俊 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教 (00436792)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 制御性T細胞 / 妊娠 / 着床不全 / 流産 / 早産 / 妊娠高血圧腎症

研究概要

異物である胎児が拒絶されないことを免疫学的に検討し、また流産、早産、妊娠高血圧腎症(PE)などの妊娠合併症の免疫状態を対比することは疾患の予防・治療にも繋がる。本研究は免疫系を新たなパラダイムであるTh1/Th2/Th17/制御性T細胞(Treg)で検討し、さらに新たな細胞集団である制御性NK細胞(NKreg)につながった。(1)Tregからの解析:Treg細胞はアロ妊娠の際の着床や妊娠初期に重要であること、妊娠後期ではTreg細胞が減少しても妊娠異常が生じないことを明らかにした。また父親抗原を認識するTreg細胞が着床前に子宮領域リンパ節で増加し、着床直後に子宮で増加することを見い出した。(2)NKreg細胞からの解析:NKreg細胞がCD25を発現し、妊娠子宮に増加すること、NKreg細胞は免疫抑制に作用するIL-10、TGF-βを産生するが、拒絶に関与するIFNγ、TNFαの産生はないことを証明した。またLPSやpoly(I:C)を妊娠マウスに投与すると流産が引き起こされるが、NKreg細胞は炎症を抑制する作用があることを証明した。(3)Th17細胞からの解析:流産例では進行流産になると子宮内のTh17細胞が増加し、好中球も増加するが、臨床症状に乏しい初期流産では子宮内Th17細胞は変化しなかった。早産例では絨毛膜羊膜炎がIII度(最も進行したもの)では羊水中のIL-17が増加し、子宮内にもTh17細胞が増加した。IL-17はTNFαと協調し、羊膜細胞からのIL-8の産生を亢進させることも見い出した。(4)妊娠高血圧腎症(PE)の際の免疫:PEでは末梢血T細胞、NK細胞からのVEGFの産生が低下しており血管新生阻害の要因になること、Galectin 1発現が低下しトレランス機構が破綻していること、T細胞中のgranulysinが増加しており、かつTreg細胞も減少し拒絶反応が起こりやすい状況にあることを見い出した。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced stathmin-1 expression in NK cells associated with spontaneous abortion. (2011)
  • 著者名/発表者名: Lin Y., Li C., Shan B., Wang W., Saito S., Xu J., Di J., Zhong Y., Li D.J.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 178 ページ: 506-514
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune surveillance during pregnancy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Saito S., Shima T., Nakashima A., Lin Y.
  • 雑誌名: Ind.J.Physiol.Pharmacol. 54 ページ: 60-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased proportion of peripheral blood vascular endothelial growth factor-expressing T and natural killer cells in preeclampsia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Molvarec A., Ito M., Shima T., Yoneda S., Toldi G., Stenczer B., Vasarhelyi B., Rigo J.Jr, Saito S.
  • 雑誌名: Am J Obstet Gynecol. 203 ページ: 567.e1-567.e8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Th17 cells and regulatory T cells : New light on pathophysiology of preeclampsia. (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 雑誌名: Immunology and Cell Biology. 88 ページ: 615-617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Th1/Th2/Th17 and regulatory T cell paradigm in pregnancy (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋, 中島彰俊, 島友子, 伊藤実香
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 63 ページ: 601-610
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory T cells are necessary for implantation and maintenance during early stage of pregnancy, but not necessary during late stage of pregnancy in allogeneic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shima T., Sasaki Y., Itoh M., Nakashima A., Ishii N., Sugamura K., Saito S.
  • 雑誌名: J.Reprod Immunol 85 ページ: 121-129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of IL-17-positive cells in decidua of inevitable abortion cases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakashima A., Ito M., Shima T., Bac N.D., Hidaka T., Saito S.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol. 64 ページ: 4-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating and decidual Th17 cell levels in healthy pregnancy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakashima A., Ito M., Yoneda S., Shiozaki A., Hidaka T., Saito S.
  • 雑誌名: Am J Reprod.Immunol. 63 ページ: 104-109
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for IL-17 in induction of an inflammation at fetomaternal interface in preterm labour. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito M., Nakashima A., Hidaka T., Okabe M., Bac N.D., Ina S., Yoneda S., Shiozaki A., Sumi S., Tsuneyama K., Nikaido T., Saito S.
  • 雑誌名: J.Reprod Immunol. 84 ページ: 75-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] 妊娠と免疫 (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋, 中島彰俊, 島友子
  • 雑誌名: 周産期医学 40 ページ: 1569-1573
• [雑誌論文] 胎盤と免疫 (2010)
  • 著者名/発表者名: 島友子, 中島彰俊, 齋藤滋
  • 雑誌名: 周産期医学 40 ページ: 1037-1042
• [雑誌論文] 免疫機構からみた妊娠高血圧症候群 (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 雑誌名: 産婦人科の実際 59 ページ: 1013-1018
• [雑誌論文] 凝固系と炎症反応 (2010)
  • 著者名/発表者名: 島友子, 中島彰俊, 齋藤滋
  • 雑誌名: 産科と婦人科 77 ページ: 956-962
• [雑誌論文] 細菌性腟症と切迫早産 (2010)
  • 著者名/発表者名: 塩崎有宏, 伊藤実香, 米田徳子, 山中美樹子, 米田哲, 齋藤滋
  • 雑誌名: 産婦人科の実際 59 ページ: 875-881
• [雑誌論文] 着床、妊娠維持における制御性(regulatory)T細胞の重要性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋, 島友子, 中島彰俊
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 233 ページ: 129-134
• [雑誌論文] わが国における早産の現状と将来 (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 雑誌名: 産婦人科治療 100 ページ: 23-27
• [雑誌論文] 周産期習慣流産に対する抗凝固療法-アスピリン単独療法か、アスピリン+ヘパリン併用療法か- (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 雑誌名: 産婦人科の実際 59 ページ: 299-302
• [雑誌論文] 切迫早産例の分娩時期を予測することによるNICU病床の有効活用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 米田哲, 塩崎有宏, 齋藤滋, 伊奈志帆美
  • 雑誌名: 第28回周産期学シンポジウム2010:シンポジウム「周産期と医療安全:周産期医療システムと医療安全」 ページ: 99-104
• [雑誌論文] Toll-like receptor signaling in uterine natural killer cells-role in embryonic loss. (2009)
  • 著者名/発表者名: Lin Y., Nakashima A., Shima T., Zhou X., Saito S.
  • 雑誌名: J.Reprod Immunol. 83 ページ: 95-100
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Causes and Treatment of Recurrent Pregnancy Loss. (2009)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 雑誌名: JMAJ. 52(2) ページ: 97-102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of TLR3 and TLR7 activation in uterine NK cells from non-obese diabetic (NOD) mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Lin Y., Ren L., Wang W., Di J., Zeng S., Saito S.
  • 雑誌名: J.Reprod Immunol. 82 ページ: 12-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of murine thymic stromal lymphopoietinand polyinosinic polycytidylic acid-mediated placental dendritic cell activation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Lin Y., Wang W., Jin H., Zhong Y., Di J., Zeng S., Saito S.
  • 雑誌名: J Reprod Immunol. 79 ページ: 119-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alpha/antitrypsin activity is decreased in human amnion in premature rupture of the fetal membranes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Izumi-Yoneda N., Toda A., Okabe M., Koike C., Takashima S., Yoshida T., Konishi I., Saito S., Nikaido T.
  • 雑誌名: Mol Hum Reprod. 15(1) ページ: 49-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of natural killer cells in nonobese diabetic/severely compromised immunodeficient mice during pregnancy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Lin Y., Zhong Y., Saito S., Chen Y., Shen W., Di J., Zeng S.
  • 雑誌名: Fertil Steril. 91 ページ: 2676-2686
  • 査読あり
• [雑誌論文] ワークショップ4「切迫早産の治療」妊娠28週未満の胎胞形成症例の特徴と治療的頸管縫縮術の成績 (2009)
  • 著者名/発表者名: 米田哲, 青木藍子, 鮫島梓, 米田徳子, 島友子, 伊藤実香, 立松美樹子, 塩崎有宏, 齋藤滋
  • 雑誌名: 日本周産期・新生児医学会雑誌 45 ページ: 1051-1054
• [雑誌論文] ワークショップ12「不育症の新たな原因探索と治療」本邦における不育症のリスク因子とその予後に関する研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋, 杉浦真弓, 田中忠夫, 藤井知行, 杉俊隆, 丸山哲夫, 竹下俊行, 山田秀人, 小澤伸晃, 木村正, 山本樹生, 藤井俊策, 中塚幹也, 下屋浩一郎
  • 雑誌名: 日本周産期・新生児医学会雑誌 45 ページ: 1144-1148
• [雑誌論文] わが国における早産の実態とその予防対策 (2009)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 雑誌名: 産婦人科治療 98 ページ: 337-342
• [雑誌論文] 早産リスクの評価法-絨毛膜羊膜炎の関与も含めて- (2009)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 雑誌名: 日本医事新報 4457 ページ: 55-59
• [雑誌論文] 「炎症を中心とした免疫反応」周産期医療とinflammatory response. (2009)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 雑誌名: 周産期医学 39 ページ: 675-679
• [雑誌論文] Granulysin produced by uterine natural killer cell induces apoptosis of extravillous trophoblast in spontaneous abortion. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakashima A., Shiozaki A., Myojo S., Ito M., Tatematsu M., Sakai M., Takamori Y., Ogawa K., Nagata K., Saito S.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 173 ページ: 653-664
  • 査読あり
• [雑誌論文] TSLP-induced placental DC activation and IL-10+ NK cell expansion : Comparative study based on BALB/cx C57BL/6 and NOD/SCID X C57 BL/6 pregnant models. (2008)
  • 著者名/発表者名: Lin Y., Zhong Y., Shen W., Chen Y., Shi J., Di J., Zeng S., Saito S.
  • 雑誌名: Clin Immunol 126 ページ: 104-117
  • 査読あり
• [雑誌論文] The balance between cytotxic NK cells and regulatory NK cells in human pregnancy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito S., Nakashima A., Myojo-Higuma S., Shiozaki A.
  • 雑誌名: J Reprod Immunol 77 ページ: 14-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] 羊水中チオレドキシン,IL-6,IL-8からみたFIRS. (2008)
  • 著者名/発表者名: 米田哲, 伊奈志帆美, 塩崎有宏, 伊藤実香, 島友子, 米田徳子, 齋藤滋
  • 雑誌名: 日本周産期・新生児医学会雑誌 44 ページ: 1034-1038
• [雑誌論文] 不育症の原因と治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 雑誌名: 日本医師会雑誌 137 ページ: 39-43
• [雑誌論文] 8.合併症妊娠の管理と治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 雑誌名: 日本産科婦人科学会雑誌 60 ページ: 41-49
• [雑誌論文] シンポジウム2「早産-予防・出生児の管理・手術の限界」日本における早産の実態と予防対策 (2008)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 雑誌名: 日本周産期・新生児医学会雑誌 44 ページ: 845-849
• [雑誌論文] 45.絨毛膜羊膜炎の検査 (2008)
  • 著者名/発表者名: 塩崎有宏, 齋藤滋
  • 雑誌名: 周産期医学増刊周産期臨床検査のポイント 38 ページ: 200-206
• [雑誌論文] 第3章臓器特異的な樹状細胞4.生殖器における樹状細胞サブセット機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 島友子, 齋藤滋
  • 雑誌名: 実験医学増刊 ページ: 140-145
• [雑誌論文] 妊婦の感染症妊婦の免疫学 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中島彰俊, 伊藤実香, 齋藤滋
  • 雑誌名: 臨床婦人科産科 62(6) ページ: 807-811
• [雑誌論文] 妊娠高血圧症候群の発症と免疫 (2008)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 50(1) ページ: 82-89
• [雑誌論文] 周産期脳障害の原因とその予防-周産期脳障害の予防と治療-抗炎症,免疫調節による脳保護 (2008)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 雑誌名: 周産期医学 38(6) ページ: 739-741
• [雑誌論文] 病態生理を解く免疫と妊娠高血圧症候群 (2008)
  • 著者名/発表者名: 塩崎有宏, 齋藤滋
  • 雑誌名: 産婦人科の実際 57(1) ページ: 23-30
• [雑誌論文] Increased prevalence of peripheral blood granulysin-producing cytotoxic T lymphocytes in preeclampsia.
  • 著者名/発表者名: Molvarec A., Shiozaki A., Ito M., Toldi G., Stenczer B., Szarka A., Nakashima A., Vasarhelyi B., Rigo J.Jr., Saito S.
  • 雑誌名: J Reprod Immunol in press.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Future directions of studies for recurrent miscarriage associated with immune etiologies.
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋, 中島彰俊, 島友子
  • 雑誌名: J Reprod Immunol. in press.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral blood galectin-1-expressing T and natural killer cells in normal pregnancy and preeclampsia.
  • 著者名/発表者名: Molvarec A, Blois M S, Stenczer B, Toldi G, Tirado-Gonzalez I, Ito M, Shima T, Yoneda S, Vasarhelyi B, Rigo J., Saito S.
  • 雑誌名: Clin.Immunol in press.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of exact delivery time in patients with preterm labor and intact membranes at admission by amniotic fluid interleukin-8 level and preterm labor index.
  • 著者名/発表者名: Yoneda S., Shiozaki A., Shima T., Ito M., Yamanaka M., Hidaka T., Sumi S., Saito S.
  • 雑誌名: J Obstet Gynecol.Res. in press.
  • 査読あり
• [学会発表] 切迫早産例で出生前に組織学的絨毛膜羊膜炎を予測する方法に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 米田哲, 米田徳子, 福田香織, 高地圭子, 鮫島梓, 山中美樹子, 塩崎有宏, 齋藤滋
  • 学会等名: 第58回日本産科婦人科学会北日本連合地方部会総会・学術講演会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 20100918-20100919
• [学会発表] The role of IL-17 in the pathogenesis of preterm labor (2010)
  • 著者名/発表者名: 中島彰俊, 伊藤実香, 島友子, 米田哲, 齋藤滋
  • 学会等名: International symposium for immunology of reproduction, symposium "Infectious immunity"
  • 発表場所: Osaka.
  • 年月日: 20100828-20100829
• [学会発表] 無症状の頚管長短縮例において妊娠23週未満の発症、5mm以下の頚管長短縮、高度の頚管炎が早産リスクになる (2010)
  • 著者名/発表者名: 米田哲, 米田徳子, 青木藍子, 鮫島梓, 山中美樹子, 塩崎有宏, 齋藤滋
  • 学会等名: 第46回日本新生児・周産期医学会
  • 発表場所: 神戸(ポスター発表)
  • 年月日: 20100711-20100713
• [学会発表] 羊水中マイコプラズマ、ウレアプラズマ,細菌,真菌迅速検査システムの確立と今後の期待 (2010)
  • 著者名/発表者名: 米田徳子, 米田哲, 福田香織, 伊藤実香, 山中美樹子, 塩崎有宏, 齋藤滋
  • 学会等名: 第46回日本周産期・新生児医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸(ポスター発表)
  • 年月日: 20100711-20100713
• [学会発表] 頸管無力症例で腟内に胎胞が膨隆する例では子宮内炎症が高度に存在する (2010)
  • 著者名/発表者名: 米田徳子, 米田哲, 青木藍子, 鮫島梓, 山中美樹子, 塩崎有宏, 齋藤滋
  • 学会等名: 第62回日本産婦人科学会
  • 発表場所: 東京(ポスター発表)
  • 年月日: 20100423-20100425
• [学会発表] 妊娠28週未満の頚管長短縮症例における早産リスク因子に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 米田哲, 米田徳子, 青木藍子, 鮫島梓, 立松美樹子, 塩崎有宏, 齋藤滋
  • 学会等名: 第62回日本産婦人科学会総会
  • 発表場所: 東京(ポスター発表)
  • 年月日: 20100423-20100425
• [学会発表] 早産の予防と治療に関する最近の知見 (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 学会等名: 兵庫県産科婦人科専門医生涯研修会
  • 発表場所: 兵庫(招待講演)
  • 年月日: 2010-12-18
• [学会発表] 遺伝子解析にて全胞状奇胎と共存胎児の双胎妊娠と診断した一例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 島友子, 青木藍子, 福田香織, 稲田貢三子, 橋本佳子, 中島彰俊, 長谷川徹, 日高隆雄, 齋藤滋
  • 学会等名: 第31回北陸臨床遺伝研究会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2010-11-21
• [学会発表] 日本における早産の実態と早産予防対策 (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 学会等名: 京都産婦人科医会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2010-07-17
• [学会発表] 早産について考える (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 学会等名: 第23回福井県母性衛生学会
  • 発表場所: 福井.(招待講演)
  • 年月日: 2010-06-27
• [学会発表] 早産について考える (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 学会等名: 広島県南部地区産婦人科医会学術講演会
  • 発表場所: 広島(招待講演)
  • 年月日: 2010-06-18
• [学会発表] 早産について考える (2010)
  • 著者名/発表者名: 齋藤滋
  • 学会等名: 前期山梨県産婦人科集談会
  • 発表場所: 山梨(招待講演)
  • 年月日: 2010-06-04
• [学会発表] 頸管無力症例では子宮内の炎症(絨毛膜羊膜炎)が高度に存在する (2010)
  • 著者名/発表者名: 米田哲, 米田徳子, 福田香織, 伊藤実香, 山中美樹子, 塩崎有宏, 齋藤滋
  • 学会等名: 第22回富山県母性衛生学会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2010-02-20
• [学会発表] 切迫早産例における羊水マイコプラズマ・ウレアプラズマ、一般細菌,真菌感染迅速測定系の確立 (2010)
  • 著者名/発表者名: 米田哲, 米田徳子, 福田香織, 伊藤実香, 山中美樹子, 塩崎有宏, 齋藤滋
  • 学会等名: 第13回富山県母子医療研究会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2010-02-12