| 研究課題/領域番号 |
20390433
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
杉原 一廣 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (00265878)
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| 研究分担者 |
金山 尚裕 浜松医科大学, 医学部, 教授 (70204550)
伊東 宏晃 浜松医科大学, 医学部附属病院, 准教授 (70263085)
間賀田 泰寛 浜松医科大学, 光量子医学研究センター, 教授 (20209399)
幸村 康弘 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (50332995)
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| キーワード | 腫瘍新生血管 / Annexin 1 / 糖鎖をmimicするペプチド / イメージングシステム / DDS型悪腫瘍治療薬 |
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| 研究概要 |
細胞表面の糖鎖構造と悪性腫瘍に深い関連があるこが報告されている。この事実に基づき癌細胞表面の糖鎖構造と糖鎖をリガンドとする受容体が新規分子標的になりうると考え、糖鎖をペプチドに置き換えた。peptide displaying phage libraryをスクリーニングして同定したペプチド(I-ペプチド)は未知のレセプター(IPRs)と結合する。そこで、プロテオミクスにて35kDaと15kDaのIPRsを同定した。35kDa IPRは肺血管内皮細胞表面に発現するser/arg-richalternative mRNA splicing factor(Sfrs)であり、RNA結合タンパク質が細胞膜表面で糖と結合しうることを明らかにした。I-ペプチドをパルミトイル化してアポトーシスを誘導するガングリオシドであるGD3を含むリポゾームを合成しマウスの尾静脈から投与すると肺転移を完全に抑制できることを示した(Proc Natl Acad Sci USA.3 ; 106(9) : 3095-100, 2009)。一方、15kDa IPRは腫瘍血管内皮管腔側に発現するAnnexin 1であることが判明した。Alexa Fluor488を用い蛍光標識したペプチドは腫瘍血管に1分以内に集積する。Almexin 1に特異的に結合するアミノ酸7個のペプチド(IF7)を再度スクリーニングし、抗癌剤とconjugateして担癌マウスに投与したところ、腫瘍の大きさにかかわらず腫瘍の増殖を抑制し、一部は消失することを3Dイメージングシステムと病理組織学的検討で確認した。さらに、抗腫瘍効果は有効投与量を1/4に減らしても変わらず、副作用は認めなかった。
(まとめ)IF7は多種にわたる薬剤とconjugateし新規物質を作ることが可能であり、腫瘍新生血管内皮細胞への極めて高い特異性を生かして新規DDS型悪性腫瘍治療薬の開発が可能である。
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