転写因子NF-κBによる破骨細胞分化の分子機構の解明と歯周病治療戦略への展開

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390473
• 研究機関: 九州歯科大学
• 研究代表者: 自見 英治郎 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (40276598)
• 研究分担者: 青木 和広 東京医科歯科大学, 歯学部, 准教授 (40272603) ; 福島 秀文 九州歯科大学, 歯学部, 助教 (70412624)
• キーワード: NF-κB / 破骨細胞分化

研究概要

【目的】転写因子NF-κBは破骨細胞の分化や骨吸収機能の調節に重要な役割を担っている。NF-κBの活性化機構は、IκBキナーゼ(IKK)βによるIκBのリン酸化と分解を伴う古典的経路と、NF-κB-inducing kinase(NIK)によるIKKαの活性化とそれに続くNF-κB2のp100からp52へのプロセシングが関与する非古典的経路が存在する。今回我々は、自然発症型免疫不全マウスであり、NIK遺伝子に機能欠損型の点変異を有するaly/alyマウスを用いて破骨細胞分化における非古典的経路の役割について検討した。【方法と結果】(1)4週齢の野生型およびaly/alyマウスの脛骨の組織切片を作製し、von Kossa染色および酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ染色を行ったところ、aly/alyマウスは野生型と比較して破骨細胞数の減少と著明な骨量増加が認められた。(2)野生型およびaly/alyマウスの骨髄細胞をM-CSFとRANKLで刺激したところ、aly/alyマウスでは野生型と比較して、破骨細胞形成が抑制された。(3)aly/alyマウスの骨髄細胞に恒常的活性型IKKαおよびNFATc1を過剰発現すると破骨細胞形成の抑制は回復した。(4)破骨細胞が野生型マウス同様に存在するNF-κB 2欠損マウスにp100のみ過剰発現させると破骨細胞形成は抑制され、p52のみ過剰発現させると破骨細胞形成は促進された。【考察】NF-κB2前駆体p100は破骨細胞形成を負に調節し、p100のプロセシングにより誘導されるp52は破骨細胞分化を促進すると考えられる。以上の結果から、NF-κB2のp100とp52の発現バランスが破骨細胞分化の調節に重要であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Processing of the NF-κB2 precursor, p100, to p52 is critical for RANKL-induced osteoclast differentiation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Fukushima H, Nakao K, Shin M, Yasuda H, Weih F, Doi T, Aoki K, Alles N, Ohya K, Hosokawa R, Jimi E.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res. 巻: 25 ページ: 1058-1067
  • 査読あり
• [雑誌論文] The pivotal role of the alternative NF-κB pathway in maintenance of basal bone homeostasis and osteoclastogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Soysa NS, Alles N, Weih D, Lovas A, Mian AH, Shimokawa H, Yasuda H, Weih F, Jimi E, Ohya K, Aoki K.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res. 巻: 25 ページ: 809-818
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of BMP-induced bone formation : cross-talk between BMP and NF-κB signaling pathways in osteoblastogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jimi E, Hirata S, Shin M, Yamazaki M, Fukushima H.
  • 雑誌名: J Dent Sci Rev. 巻: 46 ページ: 33-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNFα represses BMP signaling by interfering with the DNA binding of Smads through the activation of NF-κB. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki M, Fukushima H, Shin M, Katagiri T, Doi T, Takahashi T, Jimi E.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 284 ページ: 35987-35995
  • 査読あり
• [学会発表] NF-κB, as a good target for inflammatory bone diseases. (2011)
  • 著者名/発表者名: 自見英治郎
  • 学会等名: QOL2011国際シンポジウム
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 20110209-20110210
• [学会発表] Transcription factor NF-κB, p65 inhibits BMP signal by the association with Smad4 (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirata S, Kitamura C, Terashita M, Jimi E
  • 学会等名: QOL2011国際シンポジウム
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 20110209-20110210
• [学会発表] Physiological and ectopic bone formation is increased in aly/aly mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Seo Y, Fukushima H, Maruyama T, Aoki K, Nagano K, Ohya K, Hosokawa R, Jimi E.
  • 学会等名: International Association of Dental Research
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-03-11
• [学会発表] The role of nuclear factor-κB in the immune system and bone. (2011)
  • 著者名/発表者名: Jimi E
  • 学会等名: International Symposium on cell dynamics and bioimaging
  • 発表場所: Gwangju, Korea
  • 年月日: 2011-02-23
• [学会発表] 転写因子NF-κBはSmadのDNA結合を抑制することでBMPシグナルを抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 平田志津、北村知昭、寺下正道、自見英治郎
  • 学会等名: 口腔先端応用医科学研究会第3回学術会議
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-01-22
• [学会発表] aly/alyマウスにおける骨形成メカニズムの解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 妹尾吉訓、福島秀文、片桐岳信、青木和広、永野健一、大谷啓一、細川隆司、自見英治郎
  • 学会等名: 第52回歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20100920-20100922
• [学会発表] BMPによる骨芽細胞分化におけるNF-KBシグナルの生理的役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平田志津、自見英治郎、北村知昭、寺下正道
  • 学会等名: 第130回日本歯科保存学会春季大会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20100611-20100612
• [備考]
  • URL: http://www2.kyu-dent.ac.jp/dept/biochem/J/Home.html