がん微小環境に着目した新たな腫瘍血管新生阻害療法の開発

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390506
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 樋田 京子 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 特任准教授 (40399952)
• 研究分担者: 進藤 正信 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (20162802) ; 戸塚 靖則 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (00109456) ; 東野 史裕 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 准教授 (50301891) ; 樋田 泰浩 北海道大学, 北海道大学病院, 講師 (30399919) ; 北村 哲也 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 助教 (00451451)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 血管新生阻害 / 腫瘍 / 微小環境 / 血管内皮

研究概要

腫瘍血管内皮細胞に特異的に発現しているマーカーをシグナル伝達経路,新規性などの観点からピックアップした.siRNAによるマーカーのノックダウンを行い, マーカーの発現抑制が及ぼす細胞への増殖・遊走能への影響を解析した.その後蛍光免疫2重染色によりおこない,ヒト腫瘍血管における発現を確認した.ヒトにも発現が認められたマーカーの阻害剤を用いたところ,in vivo血管新生の抑制を伴う抗腫瘍効果をみとめた.腫瘍血管内皮特異マーカーを標的とする治療の実現が可能であることが示唆された.

研究成果

• [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 inhibition causes antiangiogenic effects on tumor endothelial and vascular progenitor cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Muraki C., Ohga N., Hida Y., Nishihara H., Kato Y., Tsuchiya K., Matsuda K., Totsuka Y., Shindoh M., Hida K.
  • 雑誌名: Int J Cancer (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] HuR keeps an angiogenic switch on by stabilizing mRNA of VEGF and COX-2 in tumor endothelium (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T., Ohga N., Hida Y., Maishi N., Akiyama K., Kakuguchi W., Kuroshima T., Kondo M., Akino T., Totsuka Y., Shindoh M., Higashino F., Hida K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 104(5) ページ: 819-829
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crosstalk between blood vessels and tumor microenvironment (2010)
  • 著者名/発表者名: Hida K., Ohga N., Kurosu T., Totsuka Y., Shindoh M.
  • 雑誌名: Oral Sci Int 7(1) ページ: 1-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolated tumor endothelial cells maintain specific character during long-term culture (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K., Ohga N., Hida Y., Muraki C., Kurosu T., Tsuchiya K., Akino T., Shih SC, Totsuka Y., Klagsbrun M., Shindoh M., Hida K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 394 ページ: 947-954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin antagonist suppresses tumor formation in renal cell carcinoma through inhibitory effects on tumor endothelial cells and endothelial progenitor mobilization (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K., Hida K., Hida Y., Muraki C., Ohga N., Kondo T., Miseki T., Nakagawa K, Shindoh M., Harabayashi T., Shinohara N, Nonomura K., Kobayashi M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 36(6) ページ: 1379-1386
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory Effects of Epigallocatechin-3 Gallate, a Polyphenol in Green Tea, on Tumor-Associated Endothelial Cells and Endothelial Progenitor Cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohga N., Hida K., Hida Y., Muraki C., Tsuchiya K., Matsuda K., Ohiro Y., Totsuka Y., Shindoh M.
  • 雑誌名: Cancer Sci 100(10) ページ: 1963-1970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytogenetic Abnormalities of Tumor-Associated Endothelial Cells in Human Malignant Tumor (2009)
  • 著者名/発表者名: Akino T., Hida K., Hida Y., Tsuchiya K., Freedman D., Muraki C., Ohga N., Matsuda K., Harabayashi T., Shinohara N., Nonomura K., Klagsbrun M., Shindoh M.
  • 雑誌名: Am J Pathol 175(6) ページ: 2657-2667
  • 査読あり
• [学会発表] 第9回口腔医科学フロンティア学術集会 (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: がん微小環境内における腫瘍-血管の相互作用
  • 発表場所: 九州大学(福岡)
  • 年月日: 2011-03-05
• [学会発表] The 8^<th> Annual Meeting for the Japanese Association for Cancer and Hypoxia Research (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 低酸素環境における腫瘍血管ダイナミクス
  • 発表場所: 北海道大学(札幌)
  • 年月日: 2011-01-29
• [学会発表] Crosstalk between Tumor Endothelial Cells and Microenvironment (2010)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 北海道大学・ソウル大学合同シンポジウムInnovative Nanomedicine based on functional nucleic acidsナノバイオが拓く次世代核酸医薬
  • 発表場所: 北海道大学(札幌)
  • 年月日: 2010-11-26
• [学会発表] 第56回日本病理学会秋期特別総会 (2010)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: Crosstalk between tumor endothelial cells and microenvironment
  • 発表場所: 西日本総合展示場、北九州国際会議場(北九州)
  • 年月日: 2010-11-26
• [学会発表] Crosstalk between blood vessels and tumor microenvironment (2010)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 北海道大学大学院歯学研究科・全北大学校歯医学専門大学院姉妹校提携20周年記念学術講演会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌)
  • 年月日: 2010-10-14
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞を標的とした新たな治療法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 平成22年度北海道癌談話会秋季シンポジウム「腫瘍血管新生の基礎と臨床」
  • 発表場所: アスティ45(札幌)
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] 第64回日本口腔科学会学術集会 (2010)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 腫瘍血管内皮細胞の異常と新たな治療法の開発
  • 発表場所: 札幌プリンスホテル(札幌)
  • 年月日: 2010-06-24
• [学会発表] Endothelial cells acquire abnormalities by factors from tumor cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K., Ohga N., Hida Y., Akino T., Hirata N., Kurosu T., Ishikawa S., Kondo M., Maishi N., Kawamoto T., Inoue N., Shindoh M., Hida K.
  • 学会等名: AACR 101st ANNUAL MEETING 2010
  • 発表場所: Washington DC(USA)
  • 年月日: 2010-04-20
• [学会発表] Cytogenetic Abnormalities of Tumor Endothelial Cells in Human Malignant Tumors (2010)
  • 著者名/発表者名: Hida K., Akino T., Hida Y., Tsuchiya K., Freedman D., Muraki C., Ohga N., Matsuda K., Akiyama K., Kurosu T., Kondo M., Maishi N., Harabayashi T., Shinohara N., Nonomura K., Klagsbrun M., Shindoh M.
  • 学会等名: AACR 101st ANNUAL MEETING 2010
  • 発表場所: Washington DC(USA)
  • 年月日: 2010-04-19
• [学会発表] A Green Tea Polyphenol Epigallocatechin-3 Gallate Specifically Targets Tumor-Associated Endothelial Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Hida Y., Ohga N., Muraki C., Akiyama K., Kondoh M., Maishi N., Kurosu T., Ishikawa S., Hirata N., Shindoh M., Hida K.
  • 学会等名: AACR 101st ANNUAL MEETING 2010
  • 発表場所: Washington DC(USA)
  • 年月日: 2010-04-19
• [学会発表] 第43回加齢医学研究所シンポジウム「血管から見る医科学研究の新展開」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 腫瘍血管内皮細胞の特性と治療抵抗性
  • 発表場所: 東北大学加齢医学研究所(仙台)
  • 年月日: 2010-03-24
• [学会発表] The 4^<th> Lecture Meeting SUTENT by Urology Specialist (2010)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: がん治療の最前線 血管新生阻害の最新アプローチ
  • 発表場所: フォーシーズンズ椿山荘(東京)
  • 年月日: 2010-02-26
• [学会発表] Inhibitory Effects of Epigallocatechin-3 Gallate, a Polyphenol in Green Tea, on Tumor-Associated Endothelial Cells and Endothelial Progenitor Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohga N., Hida K.
  • 学会等名: AACR-JCA Joint conference : CANCER GENOMICS, EPIGENOMICS, AND THE DEVELOPMENT OF NOVEL THERAPEUTICS
  • 発表場所: Waikoloa, Hawaii (USA)
  • 年月日: 2010-02-08
• [学会発表] 公開シンポジウム「生体ナノ環境の時空間制御を目指して」、戦略的研究推進経費プロジェクト主催「血管を標的とする革新的医薬分子送達法の基盤技術の確立」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 生体ナノ環境を構成する間質細胞の時空間的ダイナミクスの解明
  • 発表場所: 北海道大学大学院薬学研究院臨床薬学講義室(札幌)
  • 年月日: 2010-01-05
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞の異常と薬剤抵抗性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会ワークショップ
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞の異常性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第17回日本血管生物医学会
  • 発表場所: 東京大学(東京)
  • 年月日: 2009-10-08
• [図書] 血管医学 特集「がんと血管-イメージングから治療まで-」 10(4)(丸山征郎、安藤丈治、佐藤靖史、倉林正彦、江頭健輔、山岸昌一編)(腫瘍血管内皮細胞の特性と治療抵抗性) (2009)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 総ページ数: 23-28
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 実験医学増刊号「癌の微小環境と適応応答の最前線」 27(2)(落合淳志・高倉伸幸編)(がん組織中の血管内皮細胞の異常性-遺伝子発現から染色体異常まで) (2009)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子、秋野文臣、樋田泰浩
  • 総ページ数: 149-155
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 細胞 40(12)(渋谷正史・佐藤靖史編 腫瘍血管内皮細胞の特性、血管新生up-to-date) (2008)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子、樋田泰浩
  • 総ページ数: 16-19
  • 出版者: ニューサイエンス社
• [図書] (2008)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 総ページ数: 211-214
  • 出版者: がん転移研究の実験手法 第1版(日本がん転移学会編 清木元治・愛甲孝 編金芳堂 磁気ビーズを用いたがん組織からの細胞分離法)
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.den.hokudai.ac.jp/vascular-biology/
• [産業財産権] 腫瘍血管新生阻害剤 (2010)
  • 発明者名: 樋田京子、樋田泰浩
  • 権利者名: 北海道大学
  • 産業財産権番号: 特許出願, 特願2010-254205
  • 出願年月日: 2010-11-12
• [産業財産権] 腫瘍血管新生阻害剤 (2010)
  • 発明者名: 樋田京子、樋田泰浩
  • 権利者名: 北海道大学
  • 産業財産権番号: 特許出願, PCT/JP2010/063669
  • 出願年月日: 2010-08-11
  • 外国
• [産業財産権] 腫瘍血管新生阻害剤 (2010)
  • 発明者名: 樋田京子、樋田泰浩
  • 権利者名: 北海道大学
  • 産業財産権番号: 特許出願, PCT/JP2010/063124
  • 出願年月日: 2010-08-03
  • 外国
• [産業財産権] 腫瘍血管新生阻害剤 (2010)
  • 発明者名: 樋田京子、樋田泰浩
  • 権利者名: 北海道大学
  • 産業財産権番号: 特許出願, PCT/JP2010/063669
  • 出願年月日: 2010-03-18