細胞分裂制御遺伝子CHFRの機能解明および口腔癌の診断・分子標的薬の開発への応用

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390519
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 時野 隆至 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40202197)
• 研究分担者: 平塚 博義 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50165180) ; 荻 和弘 札幌医科大学, 医学部, 助教 (40433114)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 癌 / 歯学 / トランスレーショナルリサーチ / 細胞周期 / 微小管阻害剤 / CHFR / PARP-1阻害剤

研究概要

癌抑制遺伝子CHFRは細胞周期M期チェックポイント機能を有し、E3ユビキチンリガーゼをコードするが、その標的基質分子および制御機構は不明な点が多い。本研究では、CHFR結合分子としてPARP-1を同定し、CHFRがこの標的分子である1本鎖切断DNA結合性のDNA 修復関連タンパクPARP-1のポリユビキチン化およびタンパク分解を介してM期チェックポイントを制御していることを突き止めた。またChfr欠損マウスおよびヒト口腔癌由来の細胞においてPARP-1タンパクレベルが有意に上昇していることを確認した。本研究はタキサン系抗癌剤抵抗性メカニズムの解明に貢献し、この抵抗性を示す口腔癌細胞において微小管阻害剤とPARP阻害剤とが有効な併用効果をもたらす分子機序を提唱する。

研究成果

• [雑誌論文] Identification and characterization of early growth response 2, a zinc-finger transcription factor, as a p53-regulated proapoptotic gene. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokota I, Sasaki Y, Kashima L, Idogawa M, Tokino T
  • 雑誌名: Int J Oncology Vol.37, No.6 ページ: 1407-1416
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic screening for genes upregulated by demethylation revealed novel targets of epigenetic silencing in breast cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujikane T, Nishikawa N, Toyota M, Suzuki H, Nojima M, Maruyama R, Ashida M, Ohe-Toyota M, Kai M, Nishidate T, Sasaki Y, Ohmura T, Hirata K, Tokino T
  • 雑誌名: Breast Cancer Res Treat Vol.122, No.3 ページ: 699-710
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel correlation between LINE-1 hypomethylation and the malignancy of gastrointesrinal stromal tumors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Igarashi S, Suzuki H, Niinuma T, Nojima M, Iwaki H, Nobuoka T, Nishida T, Miyazaki Y, Takamaru H, Yamamoto E, Yamamoto H, Tokino T, Hasegawa T, Hirata K, Imai K, Toyota M, Shinomura Y
  • 雑誌名: Clin Cancer Res Vol.16, No.21 ページ: 5114-5123
  • 査読あり
• [雑誌論文] IGFBP7 is a p53 responsive gene specifically silenced in colorectal cancer with CpG island methylator phenotype. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Igarashi S, Nojima M, Maruyama R, Yamamoto E, Kai M, Akashi H, Watanabe Y, Yamamoto H, Sasaki Y, Itoh F, Imai K, Sugai T, Shen L, Issa J-P J, Shinomura Y, Tokino T, Toyota M
  • 雑誌名: Carcinogenesis Vol.31, No.3 ページ: 342-349
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methylation of interferon regulatory factors in gastric cancer and noncancerous gastric mucosae. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamashita M, Toyota M, Suzuki H, Nojima M, Yamamoto E, Kamimae S, Watanabe Y, Kai M, Akashi H, Maruyama R, Sasaki Y, Yamano H, Sugai T, Shinomura Y, Imai K, Tokino T, Itoh F
  • 雑誌名: Cancer Sci Vol.101, No.7 ページ: 1708-1716
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHFR, a potential tumor suppressor, downregulates interleukin-8 via inhibition of NF-kB. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kashima L, Toyota M, Mita H, Suzuki H, Idogawa M, Ogi K, Sasaki Y, Tokino T
  • 雑誌名: Oncogene Vol.28, No.29 ページ: 2643-2653
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single recombinant adenovirus expressing p53 and p21-targeting artificial microRNAs efficiently induces apoptosis in human cancer cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Idogawa M, Sasaki Y, Suzuki H, Mita H, Imai K, Shinomura Y, Tokino T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res Vol.15, No.11 ページ: 3725-3732
  • 査読あり
• [雑誌論文] p53 family members regulate the expression of the apolipoprotein D gene. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Negishi H, Koyama R, Anbo N, Ohori K, Idogawa M, Mita H, Toyota M, Imai K, Shinomura Y, Tokino T
  • 雑誌名: J Biol Chem Vol.284, No.2 ページ: 872-883
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel method, digital genome scanning detects KRAS gene amplification in gastric cancers : involvement of overexpressed wild-type KRAS in downstream signaling and cancer cell growth. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mita H, Toyota M, Aoki F, Akashi H, Maruyama R, Sasaki Y, Suzuki H, Idogawa M, Kashima L, Yanagihara K, Fujita M, Hosokawa M, Kusano M, Sabau SV, Tatsumi H, Imai K, Shinomura Y, Tokino T
  • 雑誌名: BMC Cancer Vol.9, No.198(on line)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel biomarker for cervical cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tokino T
  • 雑誌名: Cancer Biol Ther Vol.8, No.12 ページ: 1154-1155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic Screening for genes silenced by DNA methylation revealed an association between RASD1 inactivation and dexamethasone resistence in multiple myeloma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nojima M, Maruyama R, Yasui H, Suzuki H,Maruyama Y, Tarasawa I, Sasaki Y, Asaoku H, Sakai H, Hayashi T, Mori M, Imai K, Tokino T, Ishida T, Toyota M, Shinomura Y
  • 雑誌名: Clin Cancer Res1 Vol.15, No.13 ページ: 4356-4364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of Aurora A by loss of CHFR gene expression increases the growth and survival of HTLV-1-infected T cells through enhanced NF-kappaB activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita M, Toyota M, Ishikawa C, Nakazato T, Okudaira T, Matsuda T, Uchihara JN, Taira N, Ohshiro K, Senba M, Tanaka Y, Ohshima K, Saya H, Tokino T, Mori N
  • 雑誌名: Int J Cancer Vol.124, No.11 ページ: 2607-2615
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer epigenomics : Implications of DNA methylation in personalized cancer therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Toyota M, Suzuki H, Yamashita T, Hirata K, Imai K, Tokino T, Shinomura Y
  • 雑誌名: Cancer Sci Vol.100, No.5 ページ: 787-791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of RASSF2 in oral squamous cell carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Imai T, Toyota M, Suzuki H, Akino K, Ogi K, Sogabe Y, Kashima L, Maruyama R, Nojima M, Mita H, Sasaki Y, Itoh F, Imai K, Shinomura Y, Hiratsuka H, Tokino T
  • 雑誌名: Cancer Sci Vol.99, No.5 ページ: 958-966
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of SFRP genes in oral squamous cell carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sogabe Y, Suzuki H, Toyata M, Ogi K, Imai T, Nojima M, Sasaki Y, Hiratsuka H, Tokino T
  • 雑誌名: Int J Oncology Vol.32, No.6 ページ: 1253-1261
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of microRNA-34b/c and BTG4 is associated with CpG island methylation in colorectal cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Toyota M, Suzuki H, Sasaki Y, Maruyama R, Imai K, Shinomura Y, Tokino T.
  • 雑誌名: Cancer Res Vol.68, No.11 ページ: 4124-4132
  • 査読あり
• [雑誌論文] The histone deacetylase inhibitor FK228 enhances adenovirus-mediated p53 family gene therapy in cancer models. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Negishi H, Idogawa M, Suzuki H, Mita H, Toyota M, Shinomura Y, Imai K, Tokino T
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther Vol.7, No.4 ページ: 779-787
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of flotillin-2, a major protein on lipid rafts, as a novel target of the p53 family members. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Oshima Y, Koyama R, Maruyama R, Akashi H, Mita H, Toyota M, Shinomura Y, Imai K, Tokino T
  • 雑誌名: Mol Cancer Res Vol.6, No.3 ページ: 395-406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent epigenetic inactivation of Wnt antagonist genes in breast cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Toyota M, Caraway H, Gabrielson E, Ohmura T, Fujikane T, Nishikawa N, Sogabe Y, Nojima M, Sonoda T, Mori M, Hirata K, Imai K, Shinomura Y, Baylin SB, Tokino T
  • 雑誌名: Br J Cancer Vol.98, No.6 ページ: 1147-1156
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic RASSF2A is a pro-appoptotic mediator whose expression is epigenetically silenced in gastric cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Maruyama R, Akino K, Toyota M, Suzuki H, Imai T, Ohe-Toyota M, Yamamoto E, Nojima M, Fujikane, Sasaki Y, Yamashita T, Watanabe Y, Hiratsuka H, Hirata K, Itoh F, Imai K, Shinomura Y, Tokino T
  • 雑誌名: Carcinogenesis Vol.29, No.7 ページ: 1312-1318
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arequirment for DICER to maintain full promoter CpG island hypermethylation in human cancer cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ting AH, Suzuki H, Cope L, Schuebel KE, Lee BH, Toyota M, Imai K, Shinomura Y, Tokino T, Baylin SB
  • 雑誌名: Cancer Res Vol.68, No.8 ページ: 2570-2575
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA hypermethylation causes incomplete systhesis of carbohydrate determinants in gastrointestinal cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawamura YI, Toyota M, Kawashima R, Hagiwara T, Suzuki H, Imai K, Shinomura Y, Tokino T, Kannagi R, Dohi T
  • 雑誌名: Gastroenterology Vol.135, No.1 ページ: 142-151
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methylation and cancer pathways in gastrointestinal tumors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Tokino T, Shinomura Y,Imai K, Toyota M
  • 雑誌名: Pharmacogenomics Vol.9, No.12 ページ: 1917-1928
  • 査読あり
• [雑誌論文] LINE-1 hypomethylation is associated with increased CpG island methylation in Helicobactor pylori-related enlarged-fold gastritis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto E, Toyota M, Suzuki H, Kondo Y, Sanomura T, Murayama Y, Ohe-Toyota M, Muruyama R, Nojima M, Ashisa M, Fujii K, Sasaki Y, Hayashi N, Mori M, Imai K, Tokino T, Shinomura Y
  • 雑誌名: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Vol.17, No.10 ページ: 2555-2564
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent epigenetic inactivation of SFRP genes in hepatocellular carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takagi H, Sasaki S, Suzuki H, Toyota M, Maruyama R, Nojima M, Yamamoto H, Omata M, Tokino T, Imai K, Shinomura Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol Vol.43, No.5 ページ: 378-389
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro transformation of adult rat hepatic progenitor cells into pancreatic endocrine hormone-producing cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki H, Mizuguchi T, Kikkawa Y, Oshima H, Sasaki Y, Tokino T, Kokai Y, Miyazaki J, Katsuramaki T, Mitaka T, Hirata K
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Surg Vol.15, No.3 ページ: 310-317
  • 査読あり
• [学会発表] CHFR, a potential tumor suppressor, downregulates interleukin-8 via inhibition of NF-kB. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tokino T, Kashima L, Toyota M, Sasaki Y.
  • 学会等名: 101st American Association of Cancer Research (AACR) annual meeting.
  • 発表場所: Washington D.C
  • 年月日: 20100400
• [学会発表] A single adenovirus expressing p53 protein and p21-targeting artificial microRNAs improves therapeutic outcome in cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tokino T, Idogawa M, Sasaki Y.
  • 学会等名: 8th AACR-JCA Joint International Conference.
  • 発表場所: Waikoloa, Hawaii
  • 年月日: 20100200
• [学会発表] Identification of flotillin-2, a major protein on lipid rafts, as a novel target of the p53 family members. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tokino T, Sasaki Y.
  • 学会等名: American Association of Cancer Research (AACR) Annual meeting.
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20080400
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/canmol/