| 研究概要 |
カリブ地域で摂取されている果実特異的に存在するアルカロイドをはじめとするP糖タンパク質(P-gp)の基質となる物質を同定し、その中で神経毒性の強い物質をP-gp欠損マウスに投与し、P-gp機能欠損(低下)により当該神経毒の脳への蓄積を検討する。このようにして各地域のパーキンソニズムに最適化されたモデルマウスを用いて、1MeTIQ誘導体を始めとする化合物ライブラリーの再評価を行うことが本研究の目的である。
平成20年度においては、サワーソップから新規アルカロイドであるN-メチルノルヌシフェリンを単離生成し、構造決定を行った。
P-gp欠損マウスを用いて、3',4'ジヒドロキシベンジルTIQの中枢移行性を検討したところ、顕著な集積性を示すことが明らかとなった。またそれに伴って脳内ドパミン濃度の低下、中脳黒質ドパミン神経細胞の脱落、高次運動機能障害の出現等が認められた。これによってP-gp欠損マウスはTIQ類投与時に、その中枢蓄積性を増すことによってドパミン神経細胞死を引き起こしやすくし、パーキンソン病様症状を呈することが考えられる。従ってTIQ類投与したP-gp欠損マウスは良好なパーキンソン病モデルマウスとなり得るので、今後は本モデル系を用いて抗パーキンソン病薬の評価を行って行きたい。
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