| 研究概要 |
哺乳類MAPキナーゼ(MAPK)経路の足場タンパク質は、シグナル伝達の特異性を規定する制御因子であり、MAPKの時間的・空間的制御にも関わると考えられている。しかし、詳細については不明な点が多い。本研究は、最終的には発達期小脳における神経細胞(前駆細胞を含む)の増殖、分化、移動、シナプス形成などを制御するメカニズムを分子レベルで明らかにすることを目指している。その中で本研究課題では、JNK MAPK経路の足場タンパク質を切り口とした解析により得られた研究成果をさらに発展させ、小脳顆粒前駆細胞のプログラムを増殖型から分化型に変換する分子メカニズムの解明を目指している。今年度の研究成果は以下の通りである。
1. 株化細胞および小脳初代培養系を用いた解析を行い、JSAP1タンパク質はbFGF/FGF-2(小脳顆粒前駆細胞の分化誘導因子)に応答して細胞膜に移行することを見出した。さらに、その細胞内局在の変化に伴ってJNK及びERK MAPK経路が活性化され、小脳顆粒前駆細胞の分化が促されることを強く示唆する結果を得た。本研究成果は、哺乳類MAPK経路の空間的制御に足場タンパク質JSAP1が関与することを示した最初の知見である。
2. FGF受容体-JSAP1経路はソニックヘッジホッグ(小脳顆粒前駆細胞の増殖促進因子)シグナル経路を抑制するが、その標的はGli転写因子であることを示唆する予備的知見を得た。
3. 足場タンパク質JSAP1及びJLP(JSAP1ファミリーメンバー)の生体内における生理機能を明らかにするため、Cre-loxPシステムを用いて小脳顆粒細胞特異的Jsap1, Jlpダブルノックアウトマウスを作出した。
|
