デルタ2グルタミン酸受容体の新たなシグナル伝達機構-N末端、C末端領域の機能解析

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20500292
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 幸田 和久 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (40334388)
• 研究分担者: 江見 恭一 慶應義塾大学, 医学部, 研究員(非常勤) (70468495)
• キーワード: 小脳 / グルタミン酸受容体 / シナプス可塑性

研究概要

イオン透過型グルタミン酸受容体の1つであるδ型グルタミン酸受容体(δ受容体)はリガンド及びその機能が不明であった。そこで、我々はその機能を解明するために細胞外N末端、膜貫通チャネルポア領域、細胞内C末端のそれぞれの変異体をδ受容体欠損マウスの小脳プルキンエ細胞に導入することで、表現型回復を指標としてそれぞれの領域の機能解析を進めた結果、δ2受容体はイオンチャネルとしては作用せず、その細胞外N末端は顆粒細胞から分泌されるCbln1と結合してシナプス形成・維持に関与することが明らかになった。
一方、δ2受容体の細胞内C末端を介したPDZタンパクとの結合が、長期抑圧(LTD)誘導に必要であることを我々は既に明らかにしているが、特にPTPMEGとの相互作用が必要であることを、シンドビスウイルスを用いたPTPMEG及びその変異体の導入によって示した。チロシン脱リン酸化酵素であるPTPMEGの基質を、substrate trap法によって探索したところ、2型グルタミン酸受容体(GluR2)がその1つであることが明らかになった。この所見は、LTDの実体がGluR2のエンドサイトーシスであると考えられていること、さらにLTD誘導におけるGluR2のセリン・リン酸化の重要性は知られていたが、チロシン残基の脱リン酸化の必要性に関しての指摘がなされていないことから、我々の得た知見は非常に重要なものと考え、論文の投稿準備中である。

研究成果

• [雑誌論文] A New Rapid Protocol for Eyeblink Conditioning to Assess Cerebellar Motor Learning. (2011)
  • 著者名/発表者名: Emi K, Kohda K, Kakegawa W, Yuzaki M
  • 雑誌名: Neurochemical Research 巻: (Epub ahead of print.)
  • 査読あり
• [雑誌論文] D-Serine regulates cerebellar LTD and motor coordination through the delta2 glutamate receptor. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kakegawa W, Miyoshi Y, Hamase, K, Matsuda S, Matsuda K, Kohda K, Emi K, Motohashi J, Konno R, Zaitsu K, Yuzaki M.
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: (Epub ahead of print.)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Knockdown of DISC1 by in utero gene transfer disturbs postnatal dopaminergic maturation in the frontal cortex and leads to adult behavioral deficits. (2010)
  • 著者名/発表者名: Niwa M, Kamiya A, Murai R, Kubo K, Gruber AJ, Tomita K, Lu L, Tomisato S, Jaaro-Peled H, Seshadri S, Hiyama H, Huang B, Kohda K, Noda Y, O'Donnell P, Nakajima K, Sawa A, Nabeshima T
  • 雑誌名: Neuron 巻: 65 ページ: 480-9
  • 査読あり