APP細胞内ドメインの神経毒性解析のためのトランスジェニックマウスの作製

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20500334
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 中山 耕造 信州大学, 医学部, 講師 (70192680)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: APP / Notch / アルツハイマー病 / γ-セクレターゼ

研究概要

APPの細胞内ドメイン(AICD)を強制発現するembryonic carcinoma細胞(P19細胞)を作製し、レチノイン酸処理により神経細胞へと分化誘導した。その結果、AICDを発現するP19細胞の場合、神経細胞に分化することにより高率に細胞死をおこすことが明らかとなった。更なる解析の結果、AICDは神経細胞選択的にアポトーシスを誘導すると結論できた。またDNAチップを用いて、この細胞死の過程における遺伝子発現の変化を検討したところ、約1%の遺伝子の発現が10倍以上増減しており、AICDがダイナミックに多数の遺伝子の発現を変化させている事を明らかにした。
さらに、AICDを脳選択的に発現するトランスジェニックマウスの作製を試みている。

研究成果

• [雑誌論文] γ-Secretase-Regulated Mechanisms Similar to Notch Signaling May Play a Role in Signaling Events, Including APP Signaling, Which Leads to Alzheimer's Disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K., Nagase T., Koh C.S., Ohkawara T.
  • 雑誌名: Cell Mol.Neurobiol.(Review, Epub ahead of print)
• [雑誌論文] Amyloid precursor protein intracellular domain alters gene expression and induces neuron-specific apoptosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohkawara T., Nagase T., Koh C.S., Nakayama K.
  • 雑誌名: 457 ページ: 1-9
• [雑誌論文] γ-Secretase-regulated Signaling Pathways, such as Notch Signaling, Mediate the Differentiation of Hematopoietic Stem Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagase H., Koh C.S., Nakayama K.
  • 雑誌名: Development of the Immune System, and Peripheral Immune Responses. 6 ページ: 131-141
• [雑誌論文] Similar mechanisms regulated by γ-secretase are involved in both directions of the bi-directional Notch-Delta signaling pathway as well as playing a potential role in signaling events involving type 1 transmembrane proteins. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K., Nagase H., Hiratochi M., Koh C.S., Ohkawara T.
  • 雑誌名: Current Stem Cell Research and Therapy 3 ページ: 288-302
• [雑誌論文] The intracellular domain of amyloid precursor protein induces neuron-specific apoptosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K., Ohkawara T., Hiratochi, M., Koh C.S., Nagase H.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 444 ページ: 127-131
• [学会発表] The intracellular domain of amyloid precursor protein induces the dynamic change of the gene expression profiles. (2009)
  • 著者名/発表者名: 大河原剛、長瀬尚史、中山耕造
  • 学会等名: 分子生物学会、横浜
  • 年月日: 20091200
• [学会発表] The intracellular domain of amyloid precursor protein induces the dynamic change of the gene expression profile through the process of neuron specific apoptosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: 中山耕造、長瀬尚史、高昌星、大河原剛
  • 学会等名: Neuroscience 2009(北米神経科学会)、シカゴ
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 20091100
• [学会発表] The intracellular domain of amyloid precursor protein induces neuron specific apoptosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: 中山耕造、長瀬尚史、高昌星、大河原剛
  • 学会等名: Neuroscience 2008 (北米神経科学会)、ワシントンDC
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 20081100
• [学会発表] The intracellular domain of amyloid precursor protein induces neuron specific apoptosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: 中山耕造
  • 学会等名: オックスフォード
  • 発表場所: イギリス
  • 年月日: 20080800
• [図書] Do similar mechanisms regulated by γ-secretase play a potential role in signaling events involving type 1 transmembrane proteins including Notch(Reserch Advances in Nucleic Acids Research) (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K., Nagase H., Hiratochi M., Koh C.S., Ohkawara T.
  • 出版者: Delta and APP?