| 研究概要 |
メラニン凝集ホルモン(melanin-concentrating hormone : MCH)は、そのノックアウトにより摂食量が低下し体重が減少する「ヤセ」表現形を示す唯一の神経ペプチドである。1999年、斎藤らはGタンパク質キメラを活用した新規ストラテジーによりオーファンGタンパク質結合型受容体(GPCR)のひとつであるSLC-1がMCH受容体(MCH1R)そのものであることを同定し、創薬開発への最初の突破口を開いた。その後、多くの研究からMCH1Rはうつ不安にも関与することが判明している。平成21年度はハイスループットアッセイ機器Flexstationの活用により以下の新事実を得た。(1) MCH1RのF318をLysへと置換することによりGain-of-Function(機能獲得)変異体となることを見出した。F318の両隣のアミノ酸残基をLys置換しても影響がないことからPhe318は構造変換において特異な箇所に位置することが推察される。(2) RGSタンパク質はGアルファのGDP-GTP交換反応に関わるGPCRの負の調節因子である。30以上あるRGSの中でMCH1Rの調節に関わるRGS8とRGS2を同定した。前者はMCH1RのGq,Gi/o共役系を阻害し、後者はMCH1RのGq共役系に関与する。次年度はRGS8のうつ不安モデルにおけるvivoの変動について研究を進める。
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