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ゲノムの安定性は様々なDNA修復機構とチェックポイント機構により維持されている。私は二重鎖切断のDNA修復機構であるnon-homologous end joining(NHEJ)に関わるタンパク質のバイオインフォマティクス解析から新規のDNA修復酵素PALFとCYR domainを発見した。さらに、CYR domainの解析から新規DNA修復酵素APNXを発見した。APNXは線虫からヒトまでよく保存されたタンパク質で、in vitroのアッセイでAP endo/exonuclease活性を示した。また、siRNAによるノックダウンでDNAの一本鎖切断を引き起こすMMSに感受性になることから新規のDNA修復酵素であることがわかった。APNXの安定発現細胞を樹立し、相互作用タンパク質を解析したところAPNXはPARP1とヘテロダイマーを形成していることがわかった。PARP1はDNAの損傷で活性化し塩基除去修復や一本鎖切断修復に必要なDNA修復酵素をDNA損傷部位にリクルートする役割を持っている重要な酵素である。PARP1の活性化にはDNAの二重鎖切断か、ギャップ構造が必要であることが知られている。APNXはDNAのAP siteや一本鎖切断部位にギャップを入れることができることから、PARP1のactivatorとして機能していることが予想された。In vitroでAPNXがPARP1を活性化すること、また、U2OS cellにおいてAPNXのノックダウンでMMSによるPARP1の活性化が著しく阻害されたことから、APNXがPARP1のactivatorとして機能していることが明らかになった。PARP1は抗がん剤のターゲットとして現在精力的に研究されている。PARP1のactivatorのAPNXも抗がん剤のターゲットになりうると考えられる。
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