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DNAのアルキル化損傷の一つであるO^6-メチルグアニンは突然変異を誘起するが、高等生物はこの損傷を持つ細胞にアポトーシスを誘導することでゲノムの安定性を維持している。その分子機構を明らかにするために、我々はジーントラップ法を用いて、アルキル化剤MNUに対し高感受性を示すMgmt^<-/->細胞からMNU耐性を獲得した変異細胞株を分離し、その解析より新規アポトーシス誘導遺伝子Mapo1を同定した。Mapo1欠損変異株は、アルキル化剤処理後もアポトーシス誘導の指標であるミトコンドリアの膜透過性の亢進やカスパーゼ3活性の上昇は見られなかった。また、免疫沈降実験によりMAPO1は細胞内においてFLCNとAMPKと複合体を形成していることが明らかになった。それらの遺伝子に対するsiRNAを導入し遺伝子発現を抑制したところ、いずれの遺伝子のノックダウン細胞においても、sub-G1 DNA量をもつ細胞の割合が有意に低下した。これらの結果は、MAPO1-FLCN-AMPK複合体がO^6-メチルグアニンにより誘導されるアポトーシス経路で重要な機能を果たしていることを強く示唆している。
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