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骨格筋は人体で最大の組織であり、エネルギー代謝、糖取込み、運動において重要な役割を果たし、十分な骨格筋機能を保つことは肥満や糖尿病等の生活習慣病予防の観点からも重要であると考えられる。一方、骨格筋機能の維持に筋肉内脂肪量が関与する可能性が最近注目されている。しかしながら、筋肉内脂肪量調節の分子機構には不明の点が多い。
本研究では、RXRγマウスおよびDN-RXRγマウスさらにFOXO1マウスを用いたIn vitroの解析によりFOXO1はRXR/LXRを介するSREBP1cの遺伝子活性化を抑制する事を明らかにした。またRXRγの過剰発現により、SREBP1cの発現増加に伴い、筋肉内脂肪量の増加が観察された。筋肉内脂肪は、肥満者や糖尿病患者で量が増大し、また、運動選手の骨格筋でも増大していることが知られている。RXRγの発現増加が骨格筋の糖代謝を変動させるという実験結果から、RXRγマウスでは耐糖能やインスリン感受性が変化している可能性が想定された。興味深いことに、RXRγマウスではグリコーゲン合成の促進が認められ、また耐糖能が亢進していた。さらに高脂肪食による体重増加が抑制された。骨格筋にRXRγを過剰発現させると筋肉内脂肪およびグリコーゲン合成が増加し、血糖値の低下に寄与していると考えられた。今後、さらなる分子メカニズムの解明により骨格筋機能保持の分子機構が明らかになると、これらをターゲットとした新しい創薬の可能性の提案を目指したい。
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