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現在、先進諸国を中心として肥満者数は急増している。肥満状態では大腸をはじめとする多くの組織における発がんリスクの上昇も肥満と関連していることが報告されているが、その機構には不明な点が多い。そこで本研究では、化学発がん剤処理時に変動する肥満関連因子の探索を行うことを目的とした。まず、肥満モデルのdb/dbマウスを用いて、大腸特異的発がん剤であるazoxymethane (AOM)処理時に変動する血中内性因子の探索を行った。その結果、AOM処理群で前がん病変であるaberrant crypt foci (ACF)およびβ-catenin accumulated cryptの発生が認められ、アディポサイトカインの1つであるレプチンの血中濃度が上昇することを見出した。一方、これまでに肥満による大腸発がんリスクの上昇との関連が示唆されているアディポネクチン、インスリン、コレステロールおよびinsulin-like growth factor (IGF)-1の血中濃度には有意な変化は認められなかった。さらに、ヒト家族性大腸腺腫症のモデルマウスで上昇することが報告されているトリグリセリドは、予想に反しAOM処理群で有意に減少していた。レプチンは、視床下部に存在する特異的受容体を介して、摂食抑制、エネルギー消費亢進、糖脂質代謝改善など多彩な作用を発現するが、肥満状態ではその血中濃度が上昇することが知られている。その一方で近年、レプチンが培養細胞系における炎症性細胞の活性化や、様々ながんおよび上皮細胞の増殖を促進させることも明らかとなってきている。以上のことから、本モデルではAOM処理によって分泌が過剰となったレプチンが大腸発がんに促進的に作用している可能性が示唆された。
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