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細胞外マトリックス蛋白質Reelinは、胎仔大脳皮質遍縁帯に存在するCajal-Retzius細胞より分泌され、移動中の未熟投射ニューロンの細胞内アダプター蛋白質Disable-1(Dab1)のチロシン残基のリン酸化を誘導する事により、それらの移動と配置を決定し6層からなる規則正しい層構造形成を司る。私は、Dab1が細胞質と核の間をシャトルするタンパク質であることに着目し、Reelin刺激後チロシンリン酸化Dab1は核へ移行し遺伝子発現を制御する事によりニューロンの移動と配置を決定しているという可能性を、培養系を用いこれまでに解明した。またこれまでにDab1と会合する転写因子を同定したが、Dab1のdeletion変異体とDNA結合蛋白質Gal4の融合蛋白質を用いたレポーター解析より、Dab1のC末端に強い転写活性領域が存在する事を新たに明らかにした。更に、野生型Dab1をDab1欠損マウスの胎仔大脳皮質の投射ニューロンに強制発現させ、ニューロンの移動の異常を回復させる実験系を構築し、転写活性型Dab1並びに抑制型Dab1をDab1欠損マウスの胎仔大脳皮質に強制発現させた。
その結果、転写抑制型Dab1の強制発現によりニューロンの移動の遅延が認められ、大脳皮質の層構造形成過程においても、Reelinシグナルの下流でDab1が転写因子として機能し、何らかの遺伝子発現の調節を行う事によりReelinシグナルを投射ニューロンの移動を制御している可能性が示唆された。ところが、C末端を欠損するスプライシングバリアント(Dab1s)について解析すると、転写抑制型Dab1sはニューロンの移動を抑制する事はなく、転写制御を介したReelinシグナルの伝達は、C末端を有するスプライシングバリアントにのみによって行われる事が示唆された。これらの結果を受けて、私は転写因子とてのDab1の標的遺伝子の同定を行う目的で、Reelin欠損胎児大脳皮質由来初代神経細胞を各種条件下でReelin刺激行い、発現の変動する遺伝子につい網羅的解析を行った。
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