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これまでの解析により、がん遺伝子やがん抑制遺伝子などに変異が生じることによる、ジェネティクス異常により細胞がん化が生じることが明らかにされている。そして、DNA配列変化を伴わずに子孫や娘細胞に伝達される遺伝子機能の変化、いわゆるエピジェネティクス制御の異常による細胞がん化機構の解明が必要とされている。
当該年度において、化学発がん過程において発現上昇するエピジェネティクス制御に関与するクロマチン関連因子の機能解析を行った。そして、ヒストンアセチル化酵素およびクロマチン形成に関わるヒストンシャペロンががん遺伝子c-Mycと相互作用し、c-Myc依存的なプロモーター活性を上昇させることを明らかにした。さらに、c-Mycとrasによる足場非依存的細胞増殖活性も促進することを見出した。しかし、ヒストンアセチル化酵素はヒストンシャペロンとc-Mycの相互作用を阻害することから、ヒストンアセチル化酵素とヒストンシャペロンは協調的に足場非依存的細胞増殖活性を促進することがないことが示された。
また、化学発がん過程において発現上昇する腫瘍マーカーの発現制御機構を解析した結果、ヒストンアセチル化酵素とヒストンメチル化酵素が協調的に腫瘍マーカー遺伝子のプロモーター活性を上昇させることが明らかとなった。さらに、本ヒストンメチル化酵素の過剰発現は正常細胞の性質をもつ線維芽細胞の細胞増殖に影響を与えなかったが、肝がん由来細胞の増殖を促進させた。また、発現抑制は細胞増殖を阻害することが示された。
これらの解析から、エピジェネティクス制御因子を介した細胞がん化機構の一端が明らかとなり、発がん制御に関わる分子の基盤情報が得られた。
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