| 研究概要 |
メタボリックシンドロームの発症から粥状動脈硬化症や非アルコール性脂肪肝(NAFLD)への進展機構を解明するうえで,IVA型またはIVC型ホスホリパーゼA_2(PLA_2)が粥状動脈硬化巣の形成および肝での脂肪蓄積に関与する可能性について検索した.
1. 粥状動脈硬化巣の形成へのIVA型PLA_2の関与
本研究では野生型(B6系統)とIVA型PLA_2欠損(B6系統バックグラウンド)マウス用いたが,欠損型ではB6系統のIVA型PLA_2遺伝子の代わりに129系統マウス由来の修飾した遺伝子を有しており,その遺伝子の近傍にはTNFRSF4(tumor necrosis factor receptor superfamily, member4)遺伝子およびアポA-II遺伝子が存在している.両遺伝子はB6系統と129系統とでは異なっており,この違いがHDL量の違い(B6系統<129系統)として現れ,B6系統は129系統に比し高脂肪食投与下に動脈硬化を発症しやすいことが知られている.そこで,本研究で用いた欠損型マウスの両遺伝子の由来を調べ,両遺伝子がB6系統由来のIVA型PLA_2欠損マウスと野生型マウスに高脂肪食を投与したところ,いずれのマウスでも血清中のHDLの減少が見られたが,野生型で誘起された大動脈基部でのプラーク形成は欠損型では軽減されていることを見出した.従って,IVA型PLA_2はHDLの低下とは無関係に病巣の形成に関与している可能性があり,HDLの低下を改善できなくても病巣形成を抑制できることが示された.
2. 肝脂肪蓄積へのIVC型PLA_2の関与
肝細胞に遊離脂肪酸を作用させるとトリグリセリドの生成とIVC型PLA_2の発現増大が見られ,このトリグリセリドの生成はIVC型PLA_2の阻害剤により抑制されることを見出した.
これらの結果は,高脂肪食に起因するメタボリックシンドロームから粥状動脈硬化症やNAFLDへの進展過程にIVA型およびIVC型PLA_2が何らかの機構を介して関与していること示唆しており,これらの酵素が一連の疾患における治療標的分子の候補となる可能性が高いことが推察された.
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