| 研究課題/領域番号 |
20590077
|
|---|
| 研究機関 | 摂南大学 |
|---|
研究代表者 |
伊藤 文昭 摂南大学, 薬学部, 教授 (80111764)
|
|---|
| 研究分担者 |
西尾 和人 近畿大学, 医学部, 教授 (10208134)
|
|---|
| キーワード | 上皮増殖因子受容体 / チロシンキナーゼ阻害剤 / ゲフィチニブ / 抗がん剤 / 抗がん剤耐性 / アポトーシス / MKP-1 / Bim |
|---|
| 研究概要 |
平成21年度までの研究により、上皮増殖因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤AG1478で処理したヒト非小細胞肺がん細胞PC-9ではMKP-1の発現が低下しており、この結果、JNKの活性化およびBimの発現量の増加が起き、アポトーシスの引き起こされることが明らかになった。ヒトBim遺伝子のプロモーター領域には転写因子FoxO結合領域が存在し、bim mRNAへの転写には転写制御因子FoxOの関与していることが報告されている。そこで、PC-9細胞をAG1478で処理した後、全細胞抽出液を調製し、FoxO1、FoxO3aの発現量をイムノブロット法で調べた。FoXO1およびFoxO3aの発現量は、AG1478の処理時間に依存して増加した。また、PC-9細胞をAG1478で処理後、核と細胞質に分け、FoxO1、FoxO3aの発現量を調べたところ、核画分での発現量がAG1478処理時間に依存して増加した。以上の結果、AG1478処理によるBimの発現量増加には、FoxO1、FoxO3aの発現量増加を伴う核への移行が関与している可能性が示された。次に、耐性細胞をAG1478で処理したときのFoxO1、FoxO3aの発現量と核移行について調べた。PC-9細胞と比較して耐性細胞では発現誘導されるFoxO1、FoxO3a量は少なく、核への移行も低下していた。EGFRチロシンキナーゼ阻害剤によるアポトーシス誘導には転写制御因子FoxOによるアポトーシス促進Bc1-2ファミリー分子Bimの発現誘導が関与しており、耐性細胞ではFoxOの発現誘導されないことが耐性獲得原因の一部であることが示された。
|
