上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性シグナルの解析

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20590077
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 摂南大学
• 研究代表者: 伊藤 文昭 摂南大学, 薬学部, 教授 (80111764)
• 研究分担者: 西尾 和人 近畿大学, 医学部, 教授 (10208134)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 上皮増殖因子受容体 / チロシンキナーゼ阻害剤 / ゲフィチニブ / 抗がん剤 / 抗がん剤耐性 / 非小細胞肺がん

研究概要

ゲフィチニブは非小細胞肺がんに対してがん縮小効果を示すが、その後、がん細胞は耐性を示すようになり臨床上の大きな問題となっている。本研究では、ゲフィチニブに高感受性のヒト非小細胞肺がん細胞PC-9から、EGFRチロシンキナーゼ特異的阻害剤AG1478に耐性の細胞を単離し、耐性機構の解析を行った。EGFRファミリー分子のErbB3発現量の減少により耐性となった耐性株と、MKP-1の発現上昇により耐性となった耐性株の分離に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Dual regulation of hepatocyte apoptosis by reactive oxygen species : increases in transcriptional expression and decreases in proteosomal degradation of BimEL. (2011)
  • 著者名/発表者名: Y.Ishihara, K.Takeuchi, F.Ito, N.Shimamoto
  • 雑誌名: J Cell Physiol. 226 ページ: 1007-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-level expression of Golsyn/Syntabulin in glandular epithelium and its role in the secretory process. (2010)
  • 著者名/発表者名: R.Oda, E.Funakoshi, K.Ozaki, K.Ogita, N.Shimizu, F.Ito
  • 雑誌名: Journal of Epithelial Biology & Pharmacology 3 ページ: 49-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAK-701, a humanized monoclonal antibody to HGF, reverses gefitinib resistance induced by tumor-derived HGF in non-small cell lung cancer with an EGFR mutation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamoto W., Arao T., Nishio K., 他
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 10 ページ: 2785-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of serum HGF on treatment response to EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with non-small-cell lung adenocarcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kasahara K., Arao T., Kimura H., Nishio K., 他
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 16(18) ページ: 4616-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced anticancer effects of the combination of BIBW2992 and thymidylate synthase-targeted agents in non-small cell lung cancer with the T790M mutation of epidermal growth factor receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takezawa K, Nishio K., 他
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 9(6) ページ: 1647-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutation positive NSCLC patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeda M., Arao T., Nishio K., 他
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 5(3) ページ: 399-400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Src inhibitors on cell growth and epidermal growth factor receptor and MET signaling in gefitinib-resistant non-small cell lung cancer cells with acquired MET amplification. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T., Nishio K., 他
  • 雑誌名: Cancer Sci 101(1) ページ: 167-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel aspects of epidermal growth factor receptor in relation to tumor development. (2010)
  • 著者名/発表者名: F.Ito, K.Takeuchi
  • 雑誌名: FEBS J. 277 ページ: 300
• [雑誌論文] EGF receptor in relation to tumor development : molecular basis of responsiveness of cancer cells to EGFR-targeting tyrosine kinase inhibitors. (2010)
  • 著者名/発表者名: K.Takeuchi, F.Ito
  • 雑誌名: FEBS J. 277 ページ: 316-326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Addition of S-1 to the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinib overcomes gefitinib resistance in non-small cell lung cancer cell lines with MET amplification. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okabe T., Nishio K., 他
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 15(3) ページ: 907-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR mutation up-regulates EGR1 expression through the ERK pathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: M.Maegawa, T.Arao, H.Yokote, K.Matsumoto, K.Kudo, K.Tanaka, H.Kaneda, Y.Fujita, F.Ito, K.Nishio
  • 雑誌名: Anticancer Res. 29 ページ: 1111-1117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitogen-activated protein kinase phosphatase-1-modulated JNK activation is critical for apoptosis induced by inhibitor of epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase. (2009)
  • 著者名/発表者名: K.Takeuchi, T.Shin-Ya, K.Nishio, F.Ito
  • 雑誌名: FEBS J. 276 ページ: 1255-1265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidermal growth factor receptor lacking C-terminal autophosphorylation sites retains signal transduction and high sensitivity to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor. (2009)
  • 著者名/発表者名: M.Maegawa, T.Arao, H.Yokote, K.Matsumoto, K.Kudo, K.Tanaka, H.Kaneda, Y.Fujita, F.Ito, K.Nishio
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100 ページ: 552-557
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of RecQ5 leads to spontaneous mitotic defects and chromosomal aberrations in Drosophila melanogaster. (2009)
  • 著者名/発表者名: M.Nakayam, S.Yamaguchi, Y.Sagisu, H.Sakurai, F.Ito, K.Kawasaki
  • 雑誌名: DNA Repair 8 ページ: 232-241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutations with EGFR amplification in advanced non-small cell lung cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Morinaga R., Arao T., Nishio K., 他
  • 雑誌名: Cancer Sci 99(12) ページ: 2455-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] M-Glycan fucosylation modulates receptor activity and sensitivity to EGFR tyrosine kinase inhibitors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K., Arao T., Nishio K., 他
  • 雑誌名: Cancer Sci 99(8) ページ: 1611-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-tumor activity of cetuximab against malignant glioma cells overexpressing EGFR deletion mutant variant III. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukai J., Nishio K., 他
  • 雑誌名: Cancer Sci 99(10) ページ: 2062-9
  • 査読あり
• [学会発表] EGFRチロシンキナーゼ阻害剤によるアポトーシス促進型Bcl-2ファミリータンパク質Bimの転写レベルでの制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹内健治、Viet Anh Ho、西尾和人、伊藤文昭
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] EGFRチロシンキナーゼ阻害剤によるアポトーシス促進型Bcl-2ファミリータンパク質Bimの発現誘導機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 竹内健治、Viet Anh Ho、西尾和人、伊藤文昭
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] EGFRチロシンキナーゼ阻害剤によるアポトーシス促進型Bcl-2ファミリータンパク質Bimの発現誘導機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 竹内健治、Viet Anh Ho、西尾和人、伊藤文昭
  • 学会等名: 第60回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-10-30
• [学会発表] 抗癌剤アドリアマイシンが誘導するアポトーシスに対する上皮増殖因子による抑制機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 車谷大樹、竹内健治、伊藤文昭
  • 学会等名: 第60回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-10-30
• [学会発表] EGFRチロシンキナーゼ阻害剤AG1478によるアポトーシス誘導機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 永井絢子、竹内健治、Viet Anh Ho、西尾和人、伊藤文昭
  • 学会等名: 第60回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-10-30
• [学会発表] EGFRチロシンキナーゼ阻害剤によるアポトーシス促進型Bcl-2ファミリータンパク質Bimの発現誘導を介したアポトーシス誘導機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 竹内健治、Viet Anh Ho、西尾和人、伊藤文昭
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-30
• [学会発表] High-level expression of mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 leads to resistance to inhibitor of EGF receptor tyrosine kinase (2009)
  • 著者名/発表者名: 竹内健治、Viet Anh Ho、新屋智寛、井本智大、西尾和人、清水信義、伊藤文昭
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20091200
• [学会発表] EGFRチロシンキナーゼ阻害剤によるFasリガンド発現を介したアポトーシス誘導機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 竹内健治、永井絢子、西尾和人、伊藤文昭
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 年月日: 20091000
• [学会発表] EGFR-ERK活性化を介する細胞死のシグナル伝達機構-酸化ストレスによるBimの発現、局在化制御- (2009)
  • 著者名/発表者名: 石原康宏、関根雅也、竹内健治、伊藤文昭、嶋本典夫
  • 学会等名: 第62回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 年月日: 20090500
• [学会発表] EGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性獲得機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 新屋智寛、井本智大、濱宮由理、竹内健治、西尾和人、伊藤文昭
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 年月日: 20090300
• [学会発表] 内因性酸化ストレスによる肝細胞アポトーシスはEGFR-ERK活性を介して起こる (2008)
  • 著者名/発表者名: 石原康宏、竹内健治、伊藤文昭、嶋本典夫
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学学会大会合同大会BMB2008
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] EGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性獲得機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 新屋智寛、井本智大、濱宮由理、竹内健治、西尾和人、伊藤文昭
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学学会大会合同大会BMB2008
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] JNK activation is critical for epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor-induced apoptosis (2008)
  • 著者名/発表者名: 竹内健治、新屋智寛、西尾和人、伊藤文昭
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学学会大会合同大会BMB2008
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] Acquired drug-resistance to inhibitors of EGF receptor (EGFR) tyrosine kinase in non-small cell lung cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: 新屋智寛、西尾和人、伊藤文昭, 他
  • 学会等名: 67th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 年月日: 2008-10-29
• [学会発表] Microarray analysis for wild type and delE746_750 type of EGFR introduced cells (2008)
  • 著者名/発表者名: 前川麻里、伊藤文昭、西尾和人, 他
  • 学会等名: 67th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 年月日: 2008-10-28
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.setsunan.ac.jp/~p-seika/