| 研究概要 |
アルツハイマー病(AD)は,アミロイドβ蛋白(Aβ)を構成成分とする老人斑の出現を病理学特徴とする進行性の神経変性疾患で,認知症の主要原因疾患であることが知られている.また,閉経を境に女性では認知障害の発症増加が認められ,女性の孤発性AD発症率は男性より高いことが示されている.しかしながら,閉経後認知障害およびADともに発症機序の詳細は未だ不明であり,著効な治療法・治療薬は見いだされていない.これらの知見を踏まえて,本申請課題では,ADを代表とする認知症発症に関わる分子基盤を解明することを目的として,我々のグループが独自に開発した閉経後疾患モデル動物ならびにADモデル遺伝子改変動物を用いて,AD関連分子の変動と認知障害発現の関速について行動薬理学的ならびに分子薬理学的手法による複合的かつ総合的な解析を行った.その成果として,平成21年度までに,ADに関わるAβ神経毒性の発現機序として,細胞外Aβが,終末糖化産物受容体(RAGE)への結合を介してp38MAPKの活性化を惹起し,それに引き続く,エンドサイトーシス様応答によってAβ自身がミトコンドリアへ移送され,アポトーシスを誘導することを明らかとした.この際にRAGEも共に細胞内へ移行すること,すなわち,RAGEが細胞膜Aβ輸送体として機能する可能性を見出した.さらに,行動薬理学的解析において,閉経後疾患モデルマウスの認知機能障害(恐怖条件付け学習障害)が,エストロゲンあるいは胎盤抽出液の慢性投与により改善されることを認め,この改善作用が脳海馬CA3領域の神経脱落の軽減による可能性を示した(再投稿準備中).平成22年度は,閉経後に2型糖尿病が増加するという臨床症状を参考として,高濃度糖培養下での遺伝子発現を検討した.その結果,AD発症での役割が注目される腫瘍壊死因子-αmRNAの発現増加を認めた(投稿準備中)
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