研究課題
ビタミンK同族体のひとつであるメナキノン-4(MK-4)は生体内のあらゆる組織に存在し、特に脳内に高濃度に存在していることが解明されているが、その詳しい役割は未だ明らかにされていない。しかし、脳神経細胞を用いた実験では、酸化ストレスからの保護作用や神経突起の伸長を促進する作用などを有することが我々や他のグループの実験から明らかにされており、MK-4の生合成反応は脳神経変性疾患治療薬を開発する上で重要なターゲットのひとつになると考えられる。そこでまず、脳神経変性疾患の治療薬となりうるリード化合物を創製していく一助として、ビタミンKの構造を修飾した様々なビタミンK誘導体を合成し、マウス大脳由来神経幹細胞から神経細胞(ニューロン)への分化誘導作用を検討した。今回はビタミンKの側鎖部分が生理的に重要であると考えられるため、ビタミンKを構成するナフトキノン環構造に側鎖部分を二つ導入した化合物を合成して分化誘導作用を調べた。その結果、側鎖のイソプレン構造の繰り返し単位数によって活性が変化することが明らかとなった。現在我々は、さらに側鎖部分の化学修飾に着目し、側鎖末端部分に親水性基や疎水性基などの様々な官能基を導入した誘導体を合成して、さらに強力な分化誘導作用を有する化合物の探索を行っている。このようにして得られた結果から、最も活性の強いアナログを抽出して、脳神経変性疾患治療薬のシーズの候補となりうる化合物を得る予定である。
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Journal of Medicinal Chemistry
巻: (In press)
Nature
巻: 468 ページ: 117-122
Bioorgic & Medicinal Chemistry
巻: 18 ページ: 5795-5806
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