| 研究概要 |
【目的】我々は、これまで大麻の三大主成分THC(Tetrahydrocannabinol)、CBD(Cannabidiol)およびCBN(Cannabinol)を主とするカンナビノイドが、シトクロムP450(CYP)により酸化を受け、幻覚作用を示さないCBDが生体内においてTHCに変換されること、さらに内分泌攪乱物質様作用についても一部明らかにしている。また、大麻中のTHCは、古くなるとCBNに変換されること、大麻主成分の構造はステロイド骨格に酷似していること、CYPによる酸化的代謝部位が同一であることなどが指摘されている。したがって、カンナビノイド代謝とステロイド代謝は相互に深く関係しており、その結果として内分泌攪乱作用を惹起する可能性があるもののその詳細は不明である。今回、我々は内分泌攪乱物質様作用機構を明らかにする目的で、主要カンナビノイドがCYP19(アロマターゼ)の関与するアンドロステロン(AND)およびテストステロン(TES)の代謝に及ぼす影響を検討した。【方法】THC、CBDおよびCBNによるCYP19の阻害:100・M7-methoxy-4-trifluoromethyl-coumarin、25 pmol Human CYP19 (BD Biosciences, MA, U.S.A.)、0.1mM NADPH, 0-2μM cannabinoids (THC、CBDおよびCBN)を含む100mMリン酸緩衝液(pH7.4)0.20mL中、37℃で30分間反応し、反応終了後、蛍光マイクロプレートリーダー(Ex:530nm、Em:590nm)により測定を行った。なお、CYP19阻害剤のケトコナゾール(KTC)を比較として用いた。【結果・考察】ステロイド代謝の芳香化に関与するCYP19は、主要カンナビノイド(THC、CBDおよびCBN)によって有意に阻害された。KTC、THC、CBDおよびCBNのIC50値は、それぞれ0.023、0.73、0.84および1.71μMであった。また、TESを基質としたCYP19によるアロマターゼ活性阻害は、THC、CBDおよびCBNにより各々16、60および46%であり、ANDでは各々7、73および79%であった。今回、ステロイド代謝において芳香環化に関与するCYP19がTHC、CBDおよびCBNにより阻害されたことから、これらカンナビノイドのCYP19による代謝が性ホルモンの合成系に関与することが示唆された。
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