| 研究課題/領域番号 |
20590142
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
松永 民秀 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (40209581)
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| 研究分担者 |
大森 栄 信州大学, 医学部附属病院, 教授 (70169069)
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| キーワード | ヒト胎児肝細胞 / CYP3A4 / pregnane X receptor / 転写因子 / コアクチベーター / コリプレッサー / hepatocyte nuclear factor 4α / peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator 1α |
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| 研究概要 |
ヒト成人肝細胞でCYP3A4の強力な誘導剤であるリファンピシン(RIF)がヒト胎児肝(HFL)細胞ではCYP3A4を誘導しないことから、両細胞におけるCYP3Asの発現調節機構が異なることが示唆された。そこで、HFL細胞およびポジティブコントロールとして用いたヒト肝がん細胞のHepG2細胞にpregnane X receptor (PXR)を過剰発現させ、CYP3As mRNAの発現量およびCYP3A4プロモーター活性の変動を比較した。HepG2細胞ではRIFによりCYP3Asの顕著な誘導が認められたが、HFL細胞ではHepG2細胞のような誘導は認められなかった。これらの結果から、PXR以外の他の転写因子が関与していることが示唆された。そのため、CYP3Asの転写活性に関与するコアクチベーターとコリプレッサーのmRNAの発現量をHepG2細胞および成人の肝臓と比較した。その結果、HFL細胞ではコアクチベーターであるhepatocyte nuclear factor 4α(HNF4α)、 peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator 1α (PGC1α)の低発現が確認された。また、HNF4α、 PGC1αによって発現が調節されている遺伝子の発現は、HFL細胞において検出限界以下であった。したがって、HFL細胞ではHNF4αによる転写活性を促進するPGC1αの発現量が低下していること、さらにHNF4α自体の発現量が低いことが原因となり、RIFによるCYP3Asの誘導が制御されている可能性が示唆された。
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