| 研究課題/領域番号 |
20590142
|
|---|
| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
|---|
研究代表者 |
松永 民秀 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (40209581)
|
|---|
| 研究分担者 |
大森 栄 信州大学, 医学部・附属病院, 教授 (70169069)
|
|---|
| キーワード | ヒト胎児 / 肝細胞 / リファンピシン / 転写活性 / コアクチベーター / コリプレッサー / 低酸素 / 低酸素誘導因子 |
|---|
| 研究概要 |
ヒト胎児肝(HFL)細胞においてリファンピシン(RIF)でCYP3Asが誘導されない原因の1つとしてpregnane X receptor(PXR)の低発現が示唆された。また、PXR以外の他の転写因子の関与が示唆されたため、CYP3Asの転写活性に関与するコアクチベーターとコリプレッサーのmRNAの発現量を比較した。その結果、HFL細胞ではコアクチベーターであるhepatocyte nuclear factor 4α(HNF4α)、peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator 1α(PGC1α)の低発現が確認された。また、HNF4α、PGC1αによって発現が調節されている遺伝子の発現は、HFL細胞において検出限界以下であった。したがって、HFL細胞ではHNF4αによる転写活性を促進するPGC1αの発現量が低下していること、さらにHNF4α自体の発現量が低いことが原因となり、RIFによるCYP3Asの誘導が制御されている可能性が示唆された。擬似低酸素誘導化合物desferrioxamine(DFO)存在下、CYP3A4及びCYP3A7のmRNA発現は有意に上昇した。一方、3%O_2条件下ではCYP3A4発現は顕著な変動はないのに対し、CYP3A7発現は減少傾向を示した。血管内皮増殖因子Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF)mRNA発現及び低酸素誘導因子Hypoxia-Inducible Factor-1α(HIF-1α)タンパク量はDFO及び3%O_2条件下で有意な増加が認められた。CYP3A遺伝子上流域約10kbではDFOによるプロモーター活性の上昇は認められなかった。以上の結果より、HFL細胞のDFOによるCYP3A誘導には直接的にHIFが関与せず、DFOに対し胎児特異的な応答性を持ち、他の成熟肝細胞とは異なるCYP3A発現調節機構を持つことが示唆された。
|
