腸神経細胞死とヒルシュスプルング病の発症機序に関する個体レベルの研究

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20590204
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 解剖学一般(含組織学・発生学)
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 上坂 敏弘 独立行政法人理化学研究所, 神経分化・再生研究チーム, 研究員 (90304451)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: ヒルシュスプルング病 / Ret / 細胞死 / 神経堤細胞 / Bcl-xL / 腸管ニューロン

研究概要

先天的に大腸下部の神経節の欠如により発症するヒルシュスプルング病(HSCR)の主な原因遺伝子であるRetの発現レベルが腸管ニューロンにおいて低下すると従来のアポトーシスとは異なる細胞死に至るのが、この細胞死がBcl-xLの発現レベルを高めることで抑えることを見出した。さらにマウスにおいて細胞死を抑えることでHSCR疾患モデルマウスの発症をほぼ完全に防ぐことができることを証明した。本研究により、神経栄養因子GDNFシグナル不良による細胞死がHSCR病の主な発症の原因であり、新たな治療法開発のための標的として期待されることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Neural precursor death is central to the pathogenesis of intestinal aganglionosis in Ret hypomorphic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uesaka T, Enomoto H
  • 雑誌名: J.Neurosci. 30 ページ: 5211-5218
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diminished Ret expression compromises neuronal survival in the colon and causes intestinal aganglionosis in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Uesaka T, Nagashimada M, Yonemura S, Enomoto H
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 118 ページ: 1890-1898
  • 査読あり
• [学会発表] Bcl-xL-mediated rescue of aganglionosis in a mouse model for Hirschsprung disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Uesaka T, Enomoto H
  • 学会等名: 第32回日本神経科学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090900
• [学会発表] Neural precursor death is central to the pathogenesis of intestinal aganglionosis in Ret hypomorphic mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Uesaka T, Enomoto H
  • 学会等名: Gordon Research Conference Neurotrophic Factors
  • 発表場所: Newport, RI, USA
  • 年月日: 20090600
• [学会発表] Bcl-xL-mediated rescue of enteric nervous system formation in a mouse model for Hirschsprung disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Uesaka T, Enomoto H
  • 学会等名: 2nd International Symposium : Development of the Enteric Nervous System-Cells, Signals and Genes.
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 20090200
• [学会発表] Multiple roles of GDNF signaling in development of the enteric nervous system. (2008)
  • 著者名/発表者名: Uesaka T, Enomoto H
  • 学会等名: 第31回日本神経科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080700
• [図書] 実験医学増刊(細胞死研究総集編)(神経栄養因子によるニューロンの維持と細胞死 28) (2010)
  • 著者名/発表者名: 上坂敏弘、榎本秀樹
  • 総ページ数: 101-108
• [図書] 分子消化器病(ヒルシュスプルング病の発症メカニズム解明につながるモデルマウスの開発 5) (2008)
  • 著者名/発表者名: 上坂敏弘、榎本秀樹
  • 総ページ数: 94-96
• [備考] ホームページ等