KOマウスを用いたクラスII型PI3キナーゼC2・の血管形成における役割の解明

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20590207
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 吉岡 和晃 金沢大学, 医学系, 助教 (80333368)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 血管新生 / 血管障害 / PI3キナーゼ / 血管透過性 / 解離性大動脈瘤 / ノックアウトマウス / モデル動物

研究概要

本研究では、"クラスII型PI3キナーゼC2α"の機能、特に血管恒常性における役割を明らかにするために、C2α遺伝子KOマウスを用いてC2αの生理機能と血管障害における役割を解析することを目的として実施した。KOマウスの表現型解析から、胎生期血管形成プロセスの異常は血管新生、特に血管成熟過程に起因する可能性が高いと考えられた。また、C2αヘテロKOマウス血管障害モデルでは、解離性大動脈瘤が高頻度に観察された。C2αはこれまで全く生理機能が知られてなく、クラスI型PI3キナーゼとは異なる基質特異性、細胞内分布を示すことから、血管恒常性維持に必須の新たな機能的役割を持つ細胞内制御因子でありことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 deficiency leads to inhibition of macrophage proinflammatory activities and atherosclerosis in Apoe-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wang F, Okamoto Y, Inoki I, Yoshioka K, et al.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 120 ページ: 3979-3995
  • 査読あり
• [雑誌論文] S1P(2), the G protein-coupled receptor for sphingosine-1-phosphate, negatively regulates tumor angiogenesis and tumor growth in vivo in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: 杜娃, 多久和典子, 吉岡和晃, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 70 ページ: 772-781
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced Ca^<2+>-Dependent Activation of Phosphoinositide 3-Kinase Class IIα Isoform-Rho Axis in Blood Vessels of Spontaneously Hypertensive Rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Young M-S, Azam MA, Okamoto Y, Sato A, Yoshioka K, et al.
  • 雑誌名: Hypertenion 56 ページ: 934-941
  • 査読あり
• [雑誌論文] S1P3-mediated cardiac fibrosis in sphingosine kinase 1 transgenic mice involves reactive oxygen species. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takuwa N, Ohkura S, Takashima S, Ohtani K, Okamoto Y, Tanaka T, Hirano K, Usui S, Wang F, Du W, Yoshioka K, et al.
  • 雑誌名: Cardiovasc.Res. 85 ページ: 484-493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained delivery of sphingosine-1-phosphate using poly(lactic-co-glycolic acid)-based microparticles stimulates Akt/ERK-eNOS mediated angiogenesis and vascular maturation restoring blood flow in ischemic limbs of mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Qi X, Okamoto Y, Murakawa T, Wang F, Oyama O, Ohkawa R, Yoshioka K, et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 634 ページ: 121-131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of sphingosine-1-phosphate signaling in angiogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: 多久和陽, 杜娃, 戚〓, 岡本安雄, 多久和典子, 吉岡和晃
  • 雑誌名: World J Biol Chem. 1 ページ: 298-306
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-Phosphate-Specific G Protein-Coupled Receptors as Novel Therapeutic Targets for Atherosclerosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y Okamoto, F Wang, K Yoshioka, N Takuwa, Y Takuwa
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 4 ページ: 117-137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-suppressive Sphingosine-1-phosphate Receptor-2 Counteracting Tumor-promoting Sphingosine-1-phosphate Receptor-1 and Sphingosine Kinase 1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takuwa N, Du W, Kaneko E, Okamoto Y, Yoshioka K, Takuwa Y
  • 雑誌名: Am J Cancer Res. 1 ページ: 460-481
  • 査読あり
• [雑誌論文] PI3 キナーゼ・ファミリーの細胞内情報伝達機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃、多久和陽
  • 雑誌名: 金沢大学十全医学会雑誌 119 ページ: 51-55
• [雑誌論文] The role of class II PI3-kinase signaling pathway in physiology and diseases. (2009)
  • 著者名/発表者名: 多久和陽, 吉岡和晃, 岡本安雄, 多久和典子
  • 雑誌名: Curr Biodata Targeted Proteins Database 1,[22910],10.2970/tpdb.2009 ページ: 246
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生体におけるスフィンゴシン-1-リン酸シグナル系の機能 (2009)
  • 著者名/発表者名: 多久和陽、岡本安雄、杜娃、戚〓、吉岡和晃、多久和典子
  • 雑誌名: 実験医学(特集 情報伝達をつかさどる生理活性物質脂質メディエーターの機能) 27(13) ページ: 2068-2073
• [雑誌論文] カルシウムによるRho-Rhoキナーゼを介したミオシン軽鎖ホスファターゼ制御におけるクラスII型PI3キナーゼC2αの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃、多久和陽、岡本安雄
  • 雑誌名: 血管医学(メディカルレビュー社 特集:血管収縮制御の分子機構) 9(2) ページ: 223-230
• [雑誌論文] Rho-ROCKと平滑筋収縮 (2008)
  • 著者名/発表者名: 多久和陽、吉岡和晃、岡本安雄
  • 雑誌名: 眼薬理(シンポジウムI緑内障薬物治療の未来) 22 ページ: 34-36
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate signaling and biological activities in the cardiovascular system. (2008)
  • 著者名/発表者名: 多久和陽, 岡本安雄, 吉岡和晃, 多久和陽
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Acta 1781 ページ: 483-488
  • 査読あり
• [雑誌論文] G_<12/13> and G_q mediate S1P2-induced inhibition of Rac and migration in vascular smooth muscle in a manner dependent on Rho but not Rho kinase. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, Sugimoto N, Takuwa N, Okamoto Y, Yoshioka, K., et al.
  • 雑誌名: Cardiovas.Res. 79 ページ: 689-697
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脳血管攣縮と活性酸素
  • 著者名/発表者名: 多久和陽、吉岡和晃、岡本安雄
  • 雑誌名: 血管医学(メディカルレビュー社 特集:血管収縮制御の分子機構) 9(2) ページ: 269-274
• [学会発表] クラスII型PI3キナーゼC2αは血管新生と障壁機能に必須である (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃、吉田耕太郎、崔弘、安藝翔、Kuntal Biswasl、多久和典子、岡本安雄、多久和陽
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会
  • 発表場所: パシフィコ、横浜(神奈川、誌上開催)
  • 年月日: 20110328-20110330
• [学会発表] クラスIIα型PI3キナーゼC2αは血管新生及びバリアー機能に必須である (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃、多久和典子、岡本安雄、多久和陽
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会
  • 発表場所: 大阪スカイビル(大阪)
  • 年月日: 20101201-20101202
• [学会発表] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 deletion inhibits macrophage pro-inflammatory activities and atherosclerosis in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: 王飛、岡本安雄、居軒功、吉岡和晃、多久和典子、多久和陽
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会
  • 発表場所: 大阪スカイビル(大阪)
  • 年月日: 20101201-20101202
• [学会発表] スフィンゴ脂質メディエーター情報伝達系(G蛋白共役型受容体S1P2)を標的としたがん治療の新戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: 杜娃、多久和典子、吉岡和晃、岡本安雄、多久和陽
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] Role of sphingosine-1-phosphate receptor-2 in atherosclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: 多久和陽、王飛、岡本安雄、吉岡和晃、多久和典子
  • 学会等名: 第42回日本動脈硬化学会(シンポジウム「脂質メディエーターと動脈硬化」)
  • 発表場所: 長良川国際会議場(岐阜)
  • 年月日: 20100715-20100716
• [学会発表] シンポジウム(リゾ脂質受容体研究の新展開)S1P2受容体によるがん血管新生抑制とそのメカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 多久和典子、杜娃、吉岡和晃、岡本安雄、多久和陽
  • 学会等名: 第52回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 伊香保会館(群馬)
  • 年月日: 20100614-20100615
• [学会発表] A novel mechanism of Ca^<2+> regulation of vascular smooth muscle contraction involving classII PI3 kinase-dependent inhibition of myosin light chain phosphatase (2010)
  • 著者名/発表者名: 多久和陽, 吉岡和晃, 岡本安雄, 多久和典子
  • 学会等名: 1^<st> International Symposium of Biorheology
  • 発表場所: 理化学研究所(埼玉)
  • 年月日: 20100602-20100604
• [学会発表] Physiological role of class II PI3K-C2α for vascular formation : conditional knockout mouse study (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka K, Yoshida K, Aki S, Biswas K, Du W, Qi X, Wang F, Takuwa N, Okamoto Y, Takuwa Y
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡市民文化ホール(岩手)
  • 年月日: 20100519-20100521
• [学会発表] Class II PI3K-C2α regulates angiogenesis via TGFβ1-Smad2/3 signaling in endothelial cell. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aki S, Yoshioka K, Okamoto Y, Takuwa Y
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡市民文化ホール(岩手)
  • 年月日: 20100519-20100521
• [学会発表] The role of vascular Ca^<2+>-PI3KC2α-Rho axis in hypertension of spontaneously hypertensive ratsシンポジウム(血管トーヌス調節の分子機構とその異常) (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Seok YM, Azam MA, Sato A, Yoshioka K, Wang F, Cui H, Takuwa N, Takuwa
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡市民文化ホール(岩手)
  • 年月日: 20100519-20100521
• [学会発表] Bimodal actions of the cardiac sphingosine-1-phosphate signaling revealed in sphingosine kinase 1transgenic mice : S1P3-mediated, Rho- and active oxygen-dependent, chronic progression ofspontaneous cardiac remodeling and cardioprotection against acutely imposed ischemia reperfusion injury in sphingosine kinase 1 transgenic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takuwa N, Ohkura S, Takashima S, Ohtani K, Usui S, Okamoto Y, Wang F, Du W, Yoshioka K, Takuwa Y
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 岩手
  • 年月日: 20100519-20100521
• [学会発表] リゾリン脂質メディエータースフィンゴシン-1-リン酸受容体(S1P2)のシグナル伝達と血管新生制御作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 多久和陽、岡本安雄、多久和典子、杜娃、戚〓、吉岡和晃
  • 学会等名: 第7回GPCR研究会
  • 発表場所: 日本科学未来館(東京)
  • 年月日: 20100507-20100508
• [学会発表] Development of cardiac fibrosis in sphingosine kinase 1 transgenic mice through an S1P3 receptor-mediated, reactivec oxygen species-dependent process (2010)
  • 著者名/発表者名: Takuwa N, Ohkura S, Takashima S, Ohtani K, Okamoto Y, Usui S, Yoshioka K, Takamura M, Kaneko S, Takuwa Y
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会
  • 発表場所: 京都国際会議場(京都)
  • 年月日: 20100305-20100307
• [学会発表] マウス虚血後血管新生モデルにおける除放化S1P製剤を用いた血管新生療法 (2009)
  • 著者名/発表者名: 戚〓、岡本安雄、村川智美、王飛、尾山治、杉本直俊、吉岡和晃、杜娃、多久和典子、多久和陽
  • 学会等名: 第17回日本血管生物医学会
  • 発表場所: 東大・安田講堂(東京)
  • 年月日: 20091008-20091009
• [学会発表] The pathophysiological roles of phosphoinositide 3-kinase (PI3K) classII α isoform, a Ca^<2+>-dependent regulator of Rho in vascular smooth muscle, in vascular contraction and blood pressure regulation (2009)
  • 著者名/発表者名: Takuwa Y., Yoshioka K., Okamoto Y., Azam MA., Seok YM., Asano M., Takuwa N.
  • 学会等名: IUPS2009 Symposium
  • 発表場所: 名古屋市立大学病院(愛知県)
  • 年月日: 20090723-20090725
• [学会発表] Role of phosphoinositide 3-kinase (PI3K) class isoform, a novel Ca^<2+>-dependent regulator of Rho in vascular smooth muscle, in hypertension (2009)
  • 著者名/発表者名: Takuwa Y., Yoshioka K., Okamoto Y., Azam, M.A., Maeda M., Takuwa N.
  • 学会等名: The 6^<th> Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: 石川県立音楽堂(石川県)
  • 年月日: 20090525-20090528
• [学会発表] G_<12/13> and G_q coordinately mediates S1P_2-induced inhibition of Rac and migration in vascular smooth muscle in Rho-dependent mannar (2009)
  • 著者名/発表者名: Takashima S., Sugimoto N., Takuwa N., Okamoto Y., Yoshioka K., Takamura M., Kaneko S., Takuwa Y.
  • 学会等名: 第73回日本循環器学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 20090320-20090322
• [学会発表] S1P2 is an angiogenesis-suppressive receptor (2008)
  • 著者名/発表者名: Takuwa Y., Du W., Qi X., Okamoto Y., Takuwa N., Asano M., Yoshioka K.
  • 学会等名: 4^<th> International Conference on PhospholipaseA2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 学士会館(東京都)
  • 年月日: 20081203-20081205
• [学会発表] リゾリン脂質メディエータースフィンゴシン-1-リン酸(S1P)はS1P2受容体を介して腫瘍血管新生・成熟を抑制する (2008)
  • 著者名/発表者名: 杜娃、多久和典子、吉岡和晃、岡本安雄、多久和陽
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 20081028-20081030
• [学会発表] 除放化S1P製剤による虚血後血管新生の促進 (2008)
  • 著者名/発表者名: 戚〓、村川智美、尾山治、杉本直俊、王飛、杜娃、吉岡和晃、岡本安雄、多久和典子、水岸貴代美、多久和陽
  • 学会等名: 第50回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 徳島県郷土文化会館(徳島)
  • 年月日: 20080605-20080606
• [学会発表] Sphingosine-1-phosphate receptor-2(S1P2R) negatively regulates tumor angiogenesis, vascular maturation and integrity in vivo. (2008)
  • 著者名/発表者名: Du W, Takuwa N, Yoshioka K, Wang F, Nagakura C, Kaneko E, Takuwa Y
  • 学会等名: 第85回日本生理学会大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 20080325-20080327
• [図書] Lysophospholipid Receptors : Signaling and Biochemistry(Role of sphingosine-1-phosphate signaling in atherosclerosis)(Edited by Chun J, Hla T, Spiegel S、Moolenaar W) (2011)
  • 著者名/発表者名: Takuwa Y, Wang F, Okamoto Y, Yoshioka K, Takuwa N.
  • 出版者: John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey, U.S.A.(in press)
• [図書] S-1-P Signaling Methods and Protocols (Sphingosine-1-phosphate regulation of macrophages in atherosclerosis)(edited by Pebay A and Turksen K.) (2011)
  • 著者名/発表者名: Wang F, Okamoto Y, Yoshioka K, Takuwa Y.
  • 出版者: Springer, New York, NY, U.S.A.(in press)
• [備考] ホームページ
  • URL: http://web.kanazawa-u.ac.jp/%7Emed04/
• [産業財産権] 非ヒトノックアウト動物、並びにその用途およびその作製方法 (2010)
  • 発明者名: 吉岡和晃、多久和陽
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権番号: 特許,特願2010-090078号
  • 出願年月日: 2010-04-09