脊柱靭帯骨化症の薬物治療戦略を構築するための分子標的の探索

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20590245
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 古川 賢一 弘前大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (20165468)
• 研究分担者: 瀬谷 和彦 弘前大学, 大学院・医学研究科, 助教 (40281919) ; 沼沢 拓也 弘前大学, 大学院・医学研究科, 助教 (80396407)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 異所性骨化 / 脊柱靱帯 / 機械的ストレス / 薬物治療

研究概要

脊柱後縦靱帯骨化症(OPLL)発症へのP2Y1受容体の関与を明らかにするため、P2Y1遺伝子を脊柱靱帯OPLL細胞に導入した。その結果BMP-2とSox9の遺伝子発現及び蛋白発現は著明に増強したが、正常靱帯細胞では変化がなかった。またその増加はP2Y1受容体阻害薬で抑制された。P2Y1導入後4日で、OPLL細胞でカルシウム沈着が認められた。これらの結果は、P2Y1受容体がOPLL患者の異所性骨形成で重要な役割を果たすこと、またその受容体に作用する薬物が治療薬のシーズとなる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] P2Y1 Transient Overexpression Induced Mineralization in Spinal Ligament Cells Derived from Patients with Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament of the Cervical Spine. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Kudo H, Asari T, Ono A, Motomura S, Toh S, Furukawa K-I
  • 雑誌名: Calcified Tissue International 88 ページ: 263-271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic differences in the osteogenic differentiation potency according to the classification of ossification of the posterior longitudinal ligament of the cervical spine. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kudo H, Yokoyama T, Ono A, Numasawa T, Wada K, Tanaka T, Asari T, Ueyama K, Motomura S, Toh S, Furukawa K-I
  • 雑誌名: Spine 36 ページ: 951-957
• [雑誌論文] TNF-α accelerates the calcification of human aortic valve interstitial cells obtained from patients with calcific aortic valve stenosis via the BMP2-Dlx5 pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yu Z, Seya K, Daitoku K, Motomura S, Fukuda I, Furukawa K-I
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 337 ページ: 16-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of bone morphogenetic protein-2 to aortic valve calcification in aged rat. (2011)
  • 著者名/発表者名: Seya K, Yu Z, Kanemaru K, Daitoku K, Akemoto Y, Shibuya H, Fukuda I, Okumura K, Motomura S, Furukawa K-I
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 115 ページ: 8-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of cardiovascular parameters between patients with ossification of posterior longitudinal ligament and patients with cervical spondylotic myelopathy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kishiya M, Furukawa K-I, Yokoyama T, Kudo H, Ono A, Numasawa T, Wada K, Toh S
  • 雑誌名: Journal of Spinal Disorders & Techniques 22 ページ: 361-366
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological aspect of ectopic ossification in spinal ligament tissues. (2008)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K-I
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 118 ページ: 352-358
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional RNAi screen for runx2-regulated genes corresponding to ectopic bone formation in human spinal ligaments. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kishiya M, Sawada T, Kanemaru K, Kudo H, Numasawa T, Yokoyama T, Motomura S, Ueyama K, Harata S, Toh S, Furukawa K-I
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 106 ページ: 404-414
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible role of extracellular nucleotides in ectopic ossification of human spinal ligaments. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sawada T, Kishiya M, Kanemaru K, Yokoyama T, Ueyama K, Motomura S, Toh S, Furukawa K-I
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 106 ページ: 152-161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcification of aortic smooth muscle cells isolated from spontaneously hypertensive rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru K, Seya K, Miki I, Motomura S, Furukawa K-I
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological 106 ページ: 280-286
  • 査読あり
• [学会発表] TNF-αは石灰化動脈弁狭窄症患者から得た動脈弁間質細胞の石灰化をBMP2-Dlx5経路を介して促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 于在強,瀬谷和彦,大徳和之,元村成,福田幾夫,古川賢一
  • 学会等名: 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110322-20110324
• [学会発表] Expression of GREM-1, one of the BMP antagonists, is significantly suppressed in the spinal ligament cells derived from patients with ossification of the posterior longitudinal ligament of the cervical spine. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Asari T, Harada Y, Ono A, Numasawa T, Wada K, Yamasaki Y, Motomura S, Toh S, Furukawa K.-I.
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: Long Beach California, USA
  • 年月日: 20110113-20110116
• [学会発表] 脊柱靱帯骨化症患者の脊柱靭帯由来細胞ではBMP-2抑制遺伝子であるGrem-1の発現が有意に低下している (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中直、小野睦、沼沢拓也、和田簡一郎、山崎義人、元村成、藤哲、古川賢一
  • 学会等名: 第28回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100721-20100723
• [学会発表] 高血圧によるラット大動脈平滑筋の異所性石灰化における一酸化窒素の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 古川賢一
  • 学会等名: 第28回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100721-20100723
• [学会発表] Genetic Differences in the Osteogenic Differentiation Potency according to the Classification of the Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament of the Cervical Spine. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kudo H, Ono A, Numasawa T, Wada W, Tanaka S, Asari1 T, Toh S, Motomura S, Furukawa K.-I.
  • 学会等名: 37th European Symposium on Calcified Tissues
  • 発表場所: Glasgow, Great Britain
  • 年月日: 20100626-20100630
• [学会発表] P2Y1の一過性過剰発現は脊柱靭帯骨化症患者由来の脊柱靭帯細胞の石灰化を誘発する (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中直,浅利享,小野睦,沼沢拓也,藤哲,瀬谷和彦,元村成,古川賢一
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20100322-20100324
• [学会発表] TNF-αはNF-kB経路を介して石灰化大動脈弁狭窄症患者由来の大動脈弁間質細胞の石灰化を促進する (2010)
  • 著者名/発表者名: 于在強,瀬谷和彦,大徳和之,元村成,福田幾夫,古川賢一
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100316-20100318
• [学会発表] Genetic differences in osteogenic differentiation potency based on the classification for the ossification of the posterior longitudinal ligament of the cervical spine. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kudo H, Furukawa K.-I., Ono A, Numasawa T, Wada K, Tanaka S, Asari T, Motomura S, Toh S
  • 学会等名: 56th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: New Orleans, Lousiana, USA(Sympodium speaker)
  • 年月日: 20100306-20100309
• [学会発表] 脊柱後縦靱帯骨化症患者におけるP2Y1受容体の病態生理学的役割-過剰発現による解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中直,古川賢一、浅利享,小野睦,沼沢拓也,瀬谷和彦,藤哲,元村成
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] 頚椎後縦靱帯骨化症分類による骨分化能の違い (2009)
  • 著者名/発表者名: 工藤整,小野睦,沼沢拓也,和田簡一郎,田中直,浅利享,元村成,藤哲,古川賢一
  • 学会等名: 第27回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090723-20090725
• [学会発表] 高血圧によるラット大動脈平滑筋の異所性石灰化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 古川賢一
  • 学会等名: 第27回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090723-20090725
• [学会発表] 頚椎後縦靱帯骨化症分類に基づいた遺伝子発現の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 工藤整、田中直、沼沢拓也、小野睦、和田簡一郎、浅利亨、瀬谷和彦、三木いづみ、籐哲、元村成、古川賢一
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090316-20090318
• [学会発表] 脊椎後縦靱帯骨化症患者におけるP2Y1受容体の病態生理学的役割-過剰発現による解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中直、工藤整、小野睦、沼沢拓也、瀬谷和彦、三木いづみ、籐哲、元村成、古川賢一
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090316-20090318
• [学会発表] Genetic Association in Progression of the Ossification Area of the Posterior Longitudinal Ligament of the Cervical Spine. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kudo H, Furukawa K.-I., Ono A, Numasawa T, Wada K, Tanaka S, Motomura S, Toh S
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • 発表場所: Las Vegas, Nevada, USA
  • 年月日: 20090222-20090224
• [学会発表] 高血圧自然発症ラットの大動脈平滑筋細胞の易石灰化 (2008)
  • 著者名/発表者名: 古川賢一
  • 学会等名: 第26回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20081029-20081031
• [備考] ホームページ等