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本研究の最終的な目的は、腎障害進行メカニズムにおけるミネラロコルチコイド受容体の役割の全容を解明し、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬が腎症進展に対する新たなる治療となりうるかについて明らかにすることである。実験は2型糖尿病を呈するOLETFラットを使用して、選択的ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬であるエプレレノンの腎保護効果についての検討を行った。その結果、現在糖尿病性腎症に頻用されているアンジオテンシンII受容体拮抗薬であるテルミサルタンの作用と同様の腎保護効果が示された。また、両剤の併用により、相乗効果を持って糸球体上皮細胞の保護を伴った抗蛋白尿効果と腎組織保護効果を示した。一方、培養腎臓細胞におけるアルドステロンのミネラロコルチコイド受容体を介した酸化ストレスと細胞形態変化についても並行して検討を重ねている。その結果、アルドステロンは培養糸球体メサンギウム細胞や近位尿細管細胞などにおいてNADPHオキシダーゼの活性化を伴って活性酸素を発生させ、MAPキナーゼを活性化させて細胞増殖・遊走化・肥大・老化などの細胞障害を生じるが、このようなアルドステロンの作用はすべてエプレレノンで抑制されることを証明した。さらに、高血糖などの状態では、アルドステロン以外のグルココルチコイドホルモンもミネラロコルチコイド受容体を活性化することを見出した。現在、さらなる分子生物学的機序、特にいかなるリガンド刺激の必要のないミネラロコルチコイド受容体活性化の機序の解明に向けて実験を進めている。
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