神経-血管相互作用による血管ネットワーク形成に関わる遺伝子群の探索と病理機能

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20590290
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 米倉 秀人 金沢医科大学, 医学部, 教授 (80240373)
• 研究分担者: 八田 稔久 金沢医科大学, 医学部, 教授 (20238025) ; 吉竹 佳の 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (00150764)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 遺伝子 / 血管内皮細胞 / 神経-血管相互作用 / ミクロRNA / 可溶型VEGF受容体 / レンチウイルスベクター

研究概要

マウス後根神経節由来神経細胞との共存培養で活性化されるヒト微小血管内皮細胞(HMVEC)の遺伝子を同定した。低酸素状態によりHMVECの可溶型VEGF受容体1(可溶型Flt-1,sFlt-1)産生が顕著に抑制され、それがmRNA選択的3'端プロセシングによる可溶型mRNA産生が減少するためであることを明らかにした。内在性アミロイドベータ蛋白デコイ受容体(esRAGE)の発現がアルツハイマー病患者脳で低下していることを見出した。HMVECではmiR-21を筆頭として約20種のミクロRNAが発現していることを見出した。マウス胎児の脳と皮膚にレンチウイルスベクターでの遺伝子導入を行った。esRAGE定量法とesRAGEトランスジェニックマウスの特許出願を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Hypoxia down-regulates sFlt-1 (sVEGFR-1) expression in human microvascular endothelial cells by a mechanism involving mRNA alternative processing. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda T, Sun L, Tsuruoka N, Ishigaki Y, Yoshitomi Y, Yoshitake Y, Yonekura H.
  • 雑誌名: Biochem.J. 436 ページ: 399-407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Septic shock is associated with receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) ligation of LPS. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Harashima A, Saito H, Tsuneyama K, Munesue S, Motoyoshi S, Han D, Watanabe T, Asano M, Takasawa S, Okamoto H, Shimura S, Karasawa T, Yonekura H, Yamamoto H.
  • 雑誌名: J.Immunol. 186 ページ: 3248-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultraviolet B-induced expression of amphiregulin and growth differentiation factor 15 in human lens epithelial cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Osada H, Yoshitake Y, Ikeda T, Ishigaki Y, Takata T, Tomosugi N, Sasaki H, Yonekura H.
  • 雑誌名: Mol.Vis. 17 ページ: 159-169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the COL2A1 Mutation in Patients with Type I Stickler Syndrome Using RNA from Freshly Isolated Peripheral White Blood Cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi H, Ikeda T, Osada H, Yoshitake Y, Sasaki H, Yonekura H.
  • 雑誌名: Genet.Test.Mol.Biomarkers. 15 ページ: 231-237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of alternative splicing of the receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) through G-rich cis-elements and heterogenous nuclear ribonucleoprotein (hnRNP) H. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohe K, Watanabe T, Harada SI, Munesue S, Yamamoto Y, Yonekura H, Yamamoto H.
  • 雑誌名: J.Biochem. 147 ページ: 651-659
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of HITS, anewly identified TU3A/DDR1 family of protein (FAM107B), in cancer cells by heat shock stimulation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Ishigaki Y, Xia Q, Ikeda T, Yoshitake Y, Yonekura H, Nojima T, Tanaka T, Umehara H, Tomosugi N, Takada T, Shimasaki T, Nakaya N, Sato I, Koizumi K, Kawakami K, Minamoto T, Motoo Y.
  • 雑誌名: Int.J.Oncol. 37 ページ: 583-593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal leukemia inhibitory factor (LIF) promotes fetal neurogenesis via a LIF-ACTH-LIF signaling relay pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Simamura E, Shimada H, Higashi N, Uchishiba M, Otani H, Hatta T.
  • 雑誌名: Endocrinology 151 ページ: 1853-1862
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paraquat toxicity induced by voltage-dependent anion channel 1 acting as an NADH-dependent oxidoreductase. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimada H, Hirai K-I, Simamura E, Hatta T, Iwakiri H, Mizuki K, Hatta T, Sawasaki T, Matsunaga S, Endo Y, Shimizu S.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 28642-28649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solution structure of the variable-type domain of the receptor for advanced glycation end products : new insight into AGE-RAGE interaction. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto S, Yoshida T, Murata H, Harada S, Fujita N, Nakamura S, Yamamoto Y, Watanabe T, Yonekura H, Yamamoto H, Ohkubo T, Kobayashi Y.
  • 雑誌名: Biochemistry 47 ページ: 12299-12311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bioreductive activation of quinine antitumor drugs by mitochondrial voltage-dependent anion channel 1. (2008)
  • 著者名/発表者名: Simamura E, Shimada H, Ishigaki Y, Hatta T, Higashi N, Hirai K-I.
  • 雑誌名: Anat.Sci.Int. 83 ページ: 261-266
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial voltage-dependent anion channels (VDACs) as novel pharmacological targets for anti-cancer agents. (2008)
  • 著者名/発表者名: Simamura E, Shimada H, Hatta T, Hirai K-I.
  • 雑誌名: J.Bioenerg.Biomembr. 40 ページ: 213-217
  • 査読あり
• [雑誌論文] Right vertebral artery as the fourth branch of the aortic arch. (2008)
  • 著者名/発表者名: Higashi N, Shimada H, Simamura E, Hatta T.
  • 雑誌名: Anat.Sci.Int. 83 ページ: 314-318
  • 査読あり
• [学会発表] Soluble VEGFR-1 production is down-regulated under hypoxia in human microvascular endothelial cells by a mechanism involving alternative mRNA 3'-end processing. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda T, Yoshitomi Y, Ishigaki Y, Yoshitake Y, Yonekura H
  • 学会等名: 日本分子生物学会第11回春季シンポジウム・金沢国際がん生物学シンポジウム
  • 発表場所: 石川県立音楽堂(金沢市)
  • 年月日: 20110525-20110526
• [学会発表] 低酸素刺激による微小血管内皮細胞の可溶型VEGF受容体(可溶型Flt-1)産生の抑制 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田崇之、吉冨泰夫、石垣靖人、吉竹佳の、米倉秀人
  • 学会等名: 第83回日本生化学会北陸支部会
  • 発表場所: 金沢大学角間キャンパス(金沢市)
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] 低酸素状態は3'端プロセシングを制御することによって血管内皮細胞での可溶型VEGF受容体(可溶型Flt-1)産生を減少させる (2010)
  • 著者名/発表者名: 池田崇之、吉竹佳の、米倉秀人
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会・第33回日本分子生物学会年会・合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸市)
  • 年月日: 20101207-20101210
• [学会発表] UVB曝露ストレスによる水晶体上皮細胞のAmphiregulin発現の上昇 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉竹佳の、長田ひろみ、池田崇之、石垣靖人、高田尊信、友杉直久、佐々木洋、米倉秀人
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会・第33回日本分子生物学会年会・合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸市)
  • 年月日: 20101207-20101210
• [学会発表] Alteration of gene expression profiles in the fetal cerebrum after injection of leukemia inhibitory factor into dams. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hatta T, Shimada H, Simamura E, Ishigaki Y, Higashi N, Tatsuno T, Takano F.
  • 学会等名: Society for NEUROSCIENCE 2010
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20101100
• [学会発表] 可溶型VEGF受容体(可溶型Flt-1)産生を制御する選択的3'端プロセシングメカニズムの解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 池田崇之、吉竹佳の、米倉秀人
  • 学会等名: 第12回日本RNA学会年会
  • 発表場所: 一橋記念講堂(東京都)
  • 年月日: 20100727-20100729
• [学会発表] Enemies and friends within in the pathogenesis and prevention of diabetic vascular complications. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Watanabe T, Yamamoto Y, Yonekura H, Munesue S, Ohe K, Sugihara T, Saito H, Motoyoshi S, Han D, Win MTT, Abouzed TKMI, Ohara T.
  • 学会等名: The 4th International HMGB1 Symposium SIGNALS OF TISSUE DAMAGE (Invited Lecture)
  • 発表場所: Helsinki, Finland
  • 年月日: 20100620-20100623
• [学会発表] The role of AGE in atherosclerosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Watanabe T, Yamamoto Y, Yonekura H, Munesue S, Ohe K, Sugihara T, Saito H, Motoyoshi S, Han D, Win MTT, Abouzed TKMI, Ohara T.
  • 学会等名: XXth World Congress of the International Society for Heart Research (Invited Lecture)
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20100513-20100516
• [学会発表] UVB暴露による培養水晶体上皮細胞での遺伝子発現変化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 長田ひろみ、吉竹佳の、石垣靖人、池田崇之、山代陽子、米倉秀人、佐々木洋
  • 学会等名: 第114回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋市)
  • 年月日: 20100415-20100418
• [学会発表] UVB暴露による培養水晶体上皮細胞での遺伝子発現変化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 長田ひろみ、吉竹佳の、石垣靖人、池田崇之、山代陽子、米倉秀人、佐々木洋
  • 学会等名: 第36回水晶体研究会
  • 発表場所: 帝京大学(東京都)
  • 年月日: 20100109-20100110
• [学会発表] Enemies and Friends Within in the Pathogenesis and Prevention of Diabetic Vasculopathy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Watanabe T, Yamamoto Y, Yonekura H, Munesue S, Ohe K, Sugihara T, Saito H, Motoyoshi S, Han D, Win MTT.
  • 学会等名: 2009 International Conference on Vascular Biology (Invited Lecture)
  • 発表場所: Zhunan, Taiwan
  • 年月日: 20091029-20091031
• [学会発表] 患者末梢血白血球RNAを用いたStickler症候群原因遺伝子COL2A1の新規3'splice site変異の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 米倉秀人、池田崇之、吉竹佳の、矢口裕基、長田ひろみ、佐々木洋
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸市)
  • 年月日: 20091021-20091024
• [学会発表] 2型リアノジン受容体遺伝子にはGG-AG配列で切断されるイントロンが存在する (2009)
  • 著者名/発表者名: 池田崇之、野口直哉、吉川雄朗、宇留野晃、那谷耕司、高澤伸、岡本宏、米倉秀人、菅原明
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸市)
  • 年月日: 20091021-20091024
• [学会発表] G-triplet in intron 9 activate the membrane type RAGE splicing via interaction with hnRNP. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohe K, Watanabe T, Harada S, Munesue S, Yamamoto Y, Yonekura H, Yamamoto H.
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸市)
  • 年月日: 20091021-20091024
• [学会発表] Maternal leukemia inhibitory factor enhances proliferation of neuronal progenitors of forebrain in rat fetuses. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hatta T, Simamura E, Shimada H, Uchishiba M, Higashi N.
  • 学会等名: Society for NEUROSCIENCE 2009
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20091000
• [学会発表] Leukemia inhibitory factor level in cerebrospinal fluid is elevated via placental adrenocorticotropic hormone in rat fetuses. (2009)
  • 著者名/発表者名: Simamura E, Shimada H, Higashi N, Otani H, Hatta T.
  • 学会等名: Society for NEUROSCIENCE 2009
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20091000
• [学会発表] Maternal LIF contributes to fetal development via a LIF-ACTH-LIF signaling relay pathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hatta T, Simamura E, Otani H.
  • 学会等名: International Symposium Analyses of Developmental Phenomena : Toward the elucidation of the developmental origins of diseases
  • 発表場所: Izumo, Japan
  • 年月日: 20091000
• [学会発表] 末梢血白血球RNAを用いたStickler症候群原因遺伝子の変異部位の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 長田ひろみ、矢口裕基、佐々木洋、孫立、吉竹佳の、米倉秀人
  • 学会等名: 第113回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都)
  • 年月日: 20090416-20090419
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるRAGE mRNA選択的スプライシングの制御機構.BMB2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大江和代、渡邉琢夫、原田真市、棟居聖一、山本靖彦、米倉秀人、山本博
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸市)
  • 年月日: 20081209-20081212
• [学会発表] AβとRAGE (receptor for advanced glycation endproducts)の相互作用におけるesRAGE (endogenous secretory RAGE)の役割.BMB2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: 杉原崇大、棟居聖一、山本靖彦、櫻井繁、渡邉琢夫、原田真市、米倉秀人、山本博
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸市)
  • 年月日: 20081209-20081212
• [学会発表] An approach toward identification of cis-RNA elements and trans-factors involved in alternative splicing of RAGE gene transcript. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohe K, Watanabe T, Harada S, Munesue S, Yamamoto Y, Yonekura H, Yamamoto H.
  • 学会等名: The 6th Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: Kanazawa, Japan
  • 年月日: 20081203-20081205
• [学会発表] Regulatory mechanisms of alternative 3'-end processing of soluble VEGF receptor pre-mRNA in vascular endothelial cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yonekura H, Tsuruoka N, Yoshitake Y, Sun L, Watanabe T, Yamamoto H.
  • 学会等名: The 33rd FEBS Congress & 11th IUBMB Conference
  • 発表場所: Athens, Greek
  • 年月日: 20080628-20080703
• [学会発表] Micro-RNAs expressed in human microvascular endothelial cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉竹佳の, 米倉秀人
  • 学会等名: The 33rd FEBS Congress & 11th IUBMB Conference
  • 発表場所: Athens, Greek
  • 年月日: 20080628-20080703
• [学会発表] ヒト骨芽細胞のコラーゲン産生およびラットの骨折治癒に対するコラーゲン・トリペプチドの効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 酒井康夫、鶴岡直樹、吉竹佳の、米倉秀人、沼田徳暁
  • 学会等名: 第62回日本栄養食糧学会
  • 発表場所: 女子栄養大学坂戸キャンパス(坂戸市)
  • 年月日: 20080502-20080504
• [産業財産権] esRAGE過剰発現マウス (2009)
  • 発明者名: 渡邉琢夫,山本博,山本靖彦,棟居聖一,杉原崇大,米倉秀人,櫻井繁
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権番号: 特許,特願2009-120572
  • 出願年月日: 2009-05-19
• [産業財産権] RAGE遺伝子の2種類のスプライシングバリアントを区別して増幅可能なプライマーセット及びプローブ (2009)
  • 発明者名: 渡邉琢夫,棟居聖一,山本靖彦,山本博,大江和代,米倉秀人
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学,学校法人金沢医科大学
  • 産業財産権番号: 特許,特願2009-87418
  • 出願年月日: 2009-03-31
• [産業財産権] 可溶型RAGEタンパク質(soluble rage protein) (2009)
  • 発明者名: 山本博,米倉秀人,山本靖彦,櫻井繁,渡辺琢夫
  • 権利者名: 金沢大学長
  • 産業財産権番号: 特許,US7485697
  • 取得年月日: 2009-02-03
• [産業財産権] AGE-RAGE拮抗剤 (2008)
  • 発明者名: 山本博,米倉秀人,渡邉琢夫,山本靖彦,櫻井繁
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権番号: 特許,特許第4143716号
  • 取得年月日: 2008-06-27
• [産業財産権] 可溶型RAGEタンパク質(SOLUBLE RAGE PROTEIN) (2008)
  • 発明者名: 山本博,米倉秀人,山本靖彦,櫻井繁,渡辺琢夫
  • 権利者名: 金沢大学長
  • 産業財産権番号: 特許,EP01380593B1
  • 取得年月日: 2008-05-07