研究課題
抗原受容体遺伝子の再構成は、通常片方の染色体に限って起こることが知られており、対立遺伝子排除と呼ばれている。これはクローン選択説の基盤であり、その破綻は自己免疫等の異常につながると考えられるが、その分子機構については明らかでなかった。我々は、多くの抗原受容体遺伝子の転写制御に関与するbHLH転写因子E2Aに着目して解析を行ない、E2AがT細胞受容体(TCR)β遺伝子の組換え標的部位に直接結合し、ヒストンアセチル化を上昇させ組換えを誘導することを見出した。さらに、片方の染色体で機能的な再構成が成功し負の抑糊シグナルが伝達されると、E2Aの抑制因子であるId3が誘導され、E2Aが組換え標的部位から解離することによってもう一方の染色体での再構成が抑制されることを見出し、これが対立遺伝子排除の鍵となる機構であることを明らかにした。一方、対立遺伝子排除に必須な分子は、通常リンパ球分化にも必須であるため、対立遺伝子排除が破綻した細胞は分化が停止してしまい、その生理的意義については解明されていない。そこで本研究では、対立遺伝子排除の生理的意義を解明することを目的として以下の解析を行なった。機能的な組換えが成功し、さらなる組換えが抑制される段階の細胞にE2Aを過剰発現させると組換えを誘導することができた。このE2A過剰発現系は、E2Aをエストロゲンレセプターの融合蛋白として発現させ、40HTによって一過性に活性化誘導するもので、細胞は分化停止を免れた。そこでE2Aによって機能的な抗原受容体を複数細胞表面に発現しうる細胞が誘導されるか検討したところ、意外にもそのような細胞はほとんど検出できなかった。この結果は、対立遺伝子排除にはDNAの組換えレベルでの制御に加えて、蛋白の発現レベルでも制御が存在することを示唆するものである。
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Mol Cell Biol 29
ページ: 3754-3769
