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2008 年度 実績報告書

Rhoファミリーシグナル伝達系分子を対象とした疾患関連遺伝子の探索と解析

研究課題

研究課題/領域番号 20590308
研究機関名古屋大学

研究代表者

天野 睦紀  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (90304170)

研究分担者 貝淵 弘三  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00169377)
キーワードシグナル伝達 / 循環器 / 高血圧 / Rho
研究概要

本研究ではヒト疾患(循環器疾患や精神疾患等)の発症に関わる低分子量GTPase Rhoファミリーシグナル伝達系分子の同定とその分子基盤を明らかにすることを目的としている。既に平成18,19年度の基盤研究(C)において、Rhoファミリーの活性抑制因子であるARHGAP9のSNP(Ala370Ser)が、薬物誘発性冠攣縮と関連が認められることを見出している。本年度は、ARHGAP9の性状解析を行った。
ARHGAP9は、Rhoファミリー活性を抑制するGAPドメインとSH3ドメイン、PHドメインから構成される。Ala370Serのアミノ酸置換を生じるSNPは、脂質や蛋白質との相互作用に関わるPHドメインの中に位置する。まず、SNPによって遺伝子発現に差があるかを、血液サンプルを用いたRT-PCRにより検討したところ、mRNAの発現レベルに顕著な差は認められなかった。ARHGAP9はin vitroでRhoファミリーメンバーの中でもRacとCdc42特異的に活性抑制効果があることが報告されていた。そこで、細胞内においても同様の特異性を示すか、COS7細胞を用いて検討したところ、COS7細胞においてARHGAP9はRacの活性を抑制したがCdc42やRhoの活性は抑制しないことを見出した。また細胞にARHGAP9を発現させると、細胞の接着能や運動能が低下した。このことは、Racが細胞接着や細胞運動に必須の機能を持つこととよく一致する。次にSNPの存在するPHドメインに注目し、PHドメインの脂質に対する特異性を調べた結果、ARHGAP9のPHドメインはPI(4,5)P2とPI(3,4,5)P3に高い親和性を示した。SNPに伴うアミノ酸置換により脂質への結合能に変化があるかを検討したが、370A型と370S型の間で顕著な差は無かった。引き続き、アミノ酸置換による機能変化があるか、検討を行う。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2009 2008

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Rho-kinase contributes to sustained RhoA activation through phosphorylation of p190A RhoGAP.2009

    • 著者名/発表者名
      Mori, K., et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 284

      ページ: 5067-5076

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prognostic implication and biological roles of RhoH in acute myeloid leukaemia.2008

    • 著者名/発表者名
      Iwasaki, T., et al.
    • 雑誌名

      Eur J Haematol 81

      ページ: 454-460

    • 査読あり
  • [学会発表] Rho-kinaseによるRhoの持続的活性化と血管平滑筋収縮2009

    • 著者名/発表者名
      天野睦紀
    • 学会等名
      第82回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      20090316-20090318
  • [学会発表] Rho-kinase and Rho family GTPase signaling2008

    • 著者名/発表者名
      Mutsuki Amano
    • 学会等名
      FASEB Summer Research Conferences
    • 発表場所
      Vermont, USA
    • 年月日
      20080713-20080718

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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