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2009 年度 実績報告書

Rhoファミリーシグナル伝達系分子を対象とした疾患関連遺伝子の探索と解析

研究課題

研究課題/領域番号 20590308
研究機関名古屋大学

研究代表者

天野 睦紀  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (90304170)

研究分担者 貝淵 弘三  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00169377)
キーワードシグナル伝達 / 循環器 / 高血圧 / Rho
研究概要

本研究ではヒト疾患(循環器疾患や精神疾患等)の発症に関わる低分子量GTPase Rhoファミリーシグナル伝達系分子の同定とその分子基盤を明らかにすることを目的としている。既にRhoファミリーの活性抑制因子であるARHGAP9のSNP(Ala370Ser)が、薬物誘発性冠攣縮と関連が認められることを見出している。本年度は、ARHGAP9の性状解析を行った。
ARHGAP9は、Rhoファミリー活性を抑制するGAPドメインとSH3ドメイン、PHドメインから構成される。Ala370Serのアミノ酸置換を生じるSNPは、脂質や蛋白質との相互作用に関わるPHドメインの中に位置する。ARHGAP9はin vitroでRhoファミリーメンバーの中でもRacとCdc42特異的に活性抑制効果があることが報告されていた。そこで、細胞内においても同様の特異性を示すか、COS7細胞を用いて検討したところ、COS7細胞においてARNGAP9はRacの活性を抑制したがCdc42やRhoの活性は抑制しないことを見出した。Racのアイソフォーム(Rac1とRac2)に対してはいずれにも作用することを示した。また細胞にARHGAP9を発現させると、細胞の接着能や運動能が低下した。このことは、Racが細胞接着や細胞運動に必須の機能を持つこととよく一致する。次にSNPの存在するPHドメインに注目し、PHドメインの脂質に対する特異性を調べた結果、ARHGAP9のPHドメインはPI(4,5)P2とPI(3,4,5)P3に高い親和性を示した。SNPに伴うアミノ酸置換により脂質への結合能に変化があるかを検討したが、370A型と370S型の間で顕著な差は無かった。ARHGAP9のSNPが血球系細胞において活性酸素種の産生に影響を及ぼすかについても検討したが、顕著な差は認められなかった。引き続き、アミノ酸置換による機能変化があるか、検討を行う。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2010 2009 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] A proteomic approach for comprehensively screening substrates of protein kinases such as Rho-kinase2010

    • 著者名/発表者名
      Amano, M., et al.
    • 雑誌名

      PLoS One 5

      ページ: e8704

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutation of ARHGAP9 in patients with coronary spastic angina2009

    • 著者名/発表者名
      Takefuji, M., et al.
    • 雑誌名

      J Hum Genet 55

      ページ: 42-49

    • 査読あり
  • [学会発表] 蛋白質間相互作用を利用したキナーゼ基質の網羅的解析2009

    • 著者名/発表者名
      天野睦紀
    • 学会等名
      第61回 日本細胞生物学会大会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2009-06-04
  • [学会発表] Roles of Rho/Rho-kinase in Cellular functions and Diseases2009

    • 著者名/発表者名
      Mutsuki Amano
    • 学会等名
      10th International Symposium on Mechanisms of Vasodilation
    • 発表場所
      Matsushima, Japan
    • 年月日
      2009-06-03
  • [学会発表] 蛋白質間相互作用を利用したキナーゼ基質の網羅的解析2009

    • 著者名/発表者名
      天野睦紀
    • 学会等名
      第9回日本蛋白質科学会年会
    • 発表場所
      熊本
    • 年月日
      2009-05-21
  • [備考]

    • URL

      http://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical/102/p10223. html

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公開日: 2011-06-16   更新日: 2016-04-21  

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