がんの発生と悪性化に関わるゲノムインスタビリティー関連遺伝子の単離

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20590309
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 鈴木 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (80236017)
• 研究分担者: 村手 隆 名古屋大学, 医学部, 教授 (30239537)
• キーワード: ゲノムインスタビリティー / 肺癌 / 細胞周期 / DNA複製 / DNA修復 / チェックポイント / マイクロアレー / ヒストン修飾

研究概要

癌が突然変異によって発生することが報告されて以来、数多くの癌関連遺伝子がヒト癌において同定されてきた。我々は、肺癌組織158例のMicroarray解析の結果を用いて、184個のゲノムインテグリティー関連遺伝子のmRNA発現プロファイルの検討を行った。その結果、本来癌で増加するはずのゲノムインテグリティー関連遺伝子の一つが、極めて生物学的悪性度の高い小細胞癌で特異的発現低下を示すことを見出した。そこでこの遺伝子のノックダウンを行い、表現型を調べたところ、DNA修復能の低下・細胞周期の遅延・染色体断裂の増加の3つの表現型を観察した。また、この遺伝子の過剰発現下でノックダウン実験を行い実験の特異性を調べたところ、DNA修復能について相補を確認した。他の二つの表現形についても現在実験中である。一方でこの遺伝子産物を精製して、その生化学的特性を検討したところ、DNA修復能の低下みた。この遺伝子の機能を調べることと並行して、遺伝子欠損を利用して新規遺伝子をクローニングするため、この遺伝子産物の免疫沈降によるMS解析を行ったところいくつかのタンパク質が特異性を持って検出された。今回検討を行っているタンパク質とMSで検出されたタンパク質との複合体形成がこの遺伝子の機能発揮にどのように関与するかを検討中である。また、細胞周期の遅延を利用したpositive screen系を用いて遺伝子スクリーニングを行うための実験系を合わせて作成している。以上の結果は今回発見した遺伝子産物が肺癌の発生に対して抑制的に働いていることを示すと同時に、今回の発見がさらに新たながんシグナル経路の発見に展開する可能性を示すものである。今年度の成果を受けて21年度は、学術発表および論文としての完成を目指す。また、新たながんシグナル経路の発見に努める。

研究成果

• [雑誌論文] 肺癌とmiRNA (2009)
  • 著者名/発表者名: 細野祥之, 鈴木元, 高橋隆
  • 雑誌名: 実験医学 (印刷中)
• [雑誌論文] Characterization of myelodysplastic syndrome and aplastic anemia by immunostaining of p53 and hemoglobin F and karyotype analysis : differential diagnosis between refractory anemia and aplastic anemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki T, Murakami M, Sugisaki C, Sobue S, Ohashi H, Asano H, Suzuki M, Nakamura S, Ito M, Murate T
  • 雑誌名: Pathol Int 58 ページ: 353-360
  • 査読あり
• [雑誌論文] Implications of sphingosine kinase lexpression level for the cellular sphingolipid rheostat : relevance as a marker for daunorubicin sensitivity of leukemia cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Sobue S, Nemoto S, Murakami M, Ito H, Kimura A, Gao S, Furuhata A, Takagi A, Kojima T, Nakamura M, Ito Y, Suzuki M, Banno Y, Nozawa Y, Murate T
  • 雑誌名: Int J Hematol 87 ページ: 266-275
  • 査読あり
• [雑誌論文] v-Src oncogene product increases sphingosine kinase 1 expressi on through mRNA stabilization : alteration of AU-rich element-binding proteins (2008)
  • 著者名/発表者名: Sobue S, Murakami M, Banno Y, Ito H, Kimura A, Gao S, Furuhata A, Takagi A, Kojima T, Suzuki M, Nozawa Y, Murate T
  • 雑誌名: Oncogene 27 ページ: 6023-6033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyper-phosphorylated retinoblastoma protein suppresses telomere elongation (2008)
  • 著者名/発表者名: Takemura M, Sugimura K, Okumura K, Limsirichaikul S, Suz-uki M, Yamada Y, Yoshida S
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem 72 ページ: 630-635
  • 査読あり
• [雑誌論文] let-7 regulates Dicer expression and constitutes a negative feedback loop (2008)
  • 著者名/発表者名: Tokumaru S, Suzuki M, Yamada H, Nagino M, Takahashi T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 29 ページ: 2073-2077
  • 査読あり
• [学会発表] Genomic instability and aberrant fork structures induced by DNA replication errors (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Tanaka S, Tomida S, Murate T, Takahashi T
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [産業財産権] Thermostable polymerases having altered fidelity and method of identifying and using same (2009)
  • 発明者名: Loeb LA, Hood L, Suzuki M
  • 権利者名: University of Washington
  • 産業財産権番号: us patent application 20090004656
  • 出願年月日: 2009-01-01
  • 外国