がんの発生と悪性化に関わるゲノムインスタビリティー関連遺伝子の単離

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20590309
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 鈴木 元 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (80236017)
• 研究分担者: 村手 隆 名古屋大学, 医学部, 教授 (30239537)
• キーワード: ゲノムインスタビリティー / 肺癌 / 細胞周期 / DNA複製 / DNA修復 / チェックポイント / マイクロアレー / ヒストン修飾

研究概要

癌が突然変異によって発生することが報告されて以来、数多くの癌関連遺伝子がヒト癌において同定.されてきた。我々は、肺癌組織158例のMicroarray解析の結果を用いて、ゲノムインテグリティー関連遺伝子のmRNA発現プロファイルの検討を行った。その結果、本来癌で増加するはずのゲノムィンテグリティー関連遺伝子の一つPOLD4が、極めて生物学的悪性度の高い小細胞癌で特異的発現低下を示すことを見出した。そこでこの遺伝子のノックダウンを行い、表現型を調べたところ、DNA修復能の低下・細胞周期の遅延・染色体断裂の増加の3つの表現型を観察した。また、この遺伝子の過剰発現下でノックダウン実験を行い実験の特異性を調べたところ、全てについて相補を確認した。新たながんシグナル経路の発見に努めるべく、この遺伝子産物とともに免疫沈降する遺伝子産物を解析した。MSにて解析したところATM、CDC14等のチェックポィントタンパク質を同定した。さらに、肺癌細胞株を中心にPOLD4遺伝子の新規SNVを同定した。このSNVに対する他のタンパク質の結合性をyeast two hybrid assayで調べたところ、たいへん興味深いことに、POLD4が本来複合体を作るはずのDNA複製タンパク質POLD1との結合性が低下していることが明らかとなった。このことは今回発見したSNVがDNA複製能を変化させることを通じて細胞の癌化を促進する機構の存在を示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Heterogeneous sphingosine-1-phosphate lyase gene expression and its regulatory mechanism in human lung cancer cell lines. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Yoshida K, Murakami M, Hagiwara K, Sasaki N, Kobayashi M, Takagi A, Kojima T, Sobue S, Suzuki M, Tamiya-Koizumi K, Nakamura M, Banno Y, Nozawa Y, Murate T.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1811 ページ: 119-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteasomal Non-catalytic Subunit PSMD2 as a Potential Therapeutic Target in Association with Various Clinicopath ologic Features in Lung Adenocarcinomas. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama Y, Suzuki M, Arima C, Huang Q, Tomida S, Takeuchi T, Sugiyama R, Itoh Y, Yatabe Y, Goto H, Takahashi T.
  • 雑誌名: Mol Carcinog. 巻: 印刷中(未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] がんとmicroRNA (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木元、高橋隆
  • 雑誌名: かん生物学イラストレイテット 巻: 印刷中(未定)
• [雑誌論文] Regulation of DNA polymerase POLD4 influences genomic instability in lung cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Huang QM, Tomida S, Masuda Y, Arima C, Cao K, Kasahara TA, Osada H, Yatabe Y, Akashi T, Kamiya K, Takahashi T, Suzuki M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 70 ページ: 8407-8416
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATRA inhibits ceramide kinase transcription in a human neuroblastoma cell line, SH-SY5Y cells : the role of COUP-TFI. (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Ito H, Hagiwara K, Yoshida K, Sobue S, Ichihara M, Takagi A, Kojima T, Tanaka K, Tamiya-Koizumi K, Kyogashima M, Suzuki M, Banno Y, Nozawa Y, Murate T.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 112 ページ: 511-520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functions of base selection step in human DNA polymerase alpha. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Cao K, Niimi A, Limsirichaikul S, Miao HQ, Nakamura N, Murate T, Hasegawa Y, Takahashi T, Suzuki M.
  • 雑誌名: DNA Repair (Amst) 巻: 9 ページ: 534-541
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝的揺らぎと発癌機序解明にむけて (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木元
  • 雑誌名: メディカルバイオ 巻: 10月別冊号 ページ: 86-90
• [雑誌論文] がんとmicroRNA (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木元、高橋隆
  • 雑誌名: 血液・腫瘍科 巻: 61 ページ: 621-626
• [学会発表] ALTERATION OF LIPID CONSTITUENT IN CANCER CELL MEMBRANE INDUCED BY HYBRID LIPOSOME (2011)
  • 著者名/発表者名: Ke Cao, Keiko Tamiya-Koizumi, Kouji Tanaka, Mamoru Kyogashima, Mitsuhiro Nakamura, Yoshiko Banno, Yuji Komizua, Ryuichi Ueoka, Motoshi Suzuki.
  • 学会等名: 第4回ナノ・バイオメディシンシンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-02-22
• [学会発表] Implications of POLD4 regulation and genomic instability in small cell lung cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Motoshi Suzuki, Shuta Tomida, Chinatsu Arima, Yuji Masuda, Kenji Kamiya, Hirotaka Osada, Yasushi Yatabe, Qin Miao Huang, Takashi Takahashi.
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20101000
• [学会発表] AN APPROACH TO REVEAL THE FUIVCTIONAL INTERACTION BETWEEN GENETIC FLUCTUATION AND LUNG CANCER. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M
  • 学会等名: The 4th International Symposium on "Molecular Science of Fluctuations toward Biological Functions"
  • 発表場所: Ohtsu, Japan
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] ALTERATION OF LIPID CONSTITUENT IN CANCER CELL MEMBRANE INDUCED BY HYBRID LIPOSOME (2010)
  • 著者名/発表者名: Cao K, Tamiya-Koizumi K, Tanaka K, Kyogashima M, Nakamura M, Banno Y, Komizu Y, Ueoka R, Suzuki M
  • 学会等名: The 4th International Symposium on "Molecular Science of Fluctuations toward Biological Functions"
  • 発表場所: Ohtsu, Japan
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] Functions of base selection step in human DNA polymerase alpha. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Tanaka, Ke Cao, Huang Qin Miao, Noriko Nakamurad, Yoshinori Hasegawa, Takashi Takahashi, Motoshi Suzuki.
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-10-24