| 研究課題/領域番号 |
20590320
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| 研究機関 | 兵庫医科大学 |
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研究代表者 |
鈴木 敬一郎 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (70221322)
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| 研究分担者 |
藤原 範子 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (10368532)
崎山 晴彦 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (30508958)
江口 裕伸 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (60351798)
吉原 大作 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (00567266)
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| キーワード | スーパーオキシドジスムターゼ / Cu/Zn-SODノックアウトマウス / 腎臓 / グルタチオンSトランスフェラーゼ / ヒドロキシノネナール / 酸化ストレス / 過酸化脂質 / 鉄 |
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| 研究概要 |
Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ(SOD1)は生体にとって有害なスーパーオキシドを消去する酵素で、酸化ストレスから生体を守る重要な役割を果たしている。しかし、このSOD1遺伝子をノックアウトしたマウス(SOD1KOマウス)は一見正常に生育し、明らかな表現型を示さない。この事実から、SOD1KOマウスでは、SOD1を代償するような機構が存在することが予想される。特に腎臓は血流が大きく酸化ストレスに曝されやすい。そこで、SOD1KOマウスと野性型マウスの腎臓を用いて発現の異なる遺伝子のスクリーニングを行ったところ、グルタチオン-S-トランスフェラーゼA4(GSTA4)をコードする遺伝子がSOD1KOマウスの腎臓で有意に上昇していることを発見した。SOD1KOマウス腎臓では、特にGSTA4タンパク量が上昇していること、免疫組織染色によって腎臓の近位尿細管にGSTA4が過剰発現していること、さらに鉄が蓄積していることをを見いだした。腎障害を引き起こすFe-キレート剤またはシスプラチンを野性型マウスに腹腔内投与したところ、GSTA4遺伝子が有意に誘導された。さらにGSTA4の生体防御作用を調べるために、ヒト腎細胞であるHEK293細胞にマウスGSTA4cDNAを導入したGSTA4過剰発現腎細胞を作製した。この細胞では過酸化水素およびHNEに対する細胞傷害性が低下しており、細胞内タンパクの過酸化脂質アダクト量も減少していた。以上の結果は、SOD1KOマウスではSOD1欠損による酸化ストレスでGSTA4が誘導され、過酸化物質から腎細胞を守る役割を果たしていることを示唆している。
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