高脂血症病態のマクロファージに出現するACAT1陽性後期エンドゾームの機能解析

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20590384
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 坂下 直実 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 准教授 (90284752)
• 研究分担者: 竹屋 元裕 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (90155052) ; 菰原 義弘 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (40449921) ; 藤原 章雄 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (70452886)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 細胞 / マクロファージ

研究概要

高脂血症病態のマクロファージに出現するACAT1陽性後期エンドゾームの機能解析を行った。その結果、このオルガネラは効率的な細胞内遊離コレステロールのエステル化に貢献する一方、貪食した異物の分解や殺菌を行うファゴゾームの成熟遅延をもたらすことが明らかになった。興味深いことにこのACAT1陽性後期エンドゾーム陽性マクロファージの異物分解・殺菌能の障害はACAT阻害剤を用いてACAT1の酵素活性を阻害すると改善することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Partial impairment of c-Ret at tyrosine 1062 accelerates age-related hearing loss in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohgami N, Ida-Eto M, Sakashita N, Sone M, Makashima T, Tabuchi K, Hoshino T, Shimada A, Tsuzuki T, Yamamoto M, Sobue G, Jijiwa M, Asai N, Hara A, Takashasi M, Kato M.
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Triterpenoids isolated from Zizyphus jujuba inhibit foam cell formation in macrophages. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Hayashida A, Tsurushima K,Nagai R, Yoshitomi M, Daiguji N, Sakashita N, Takeya M, Tsukamoto S, Ikeda T
  • 雑誌名: Journal of Agricultural and Food Chemistry in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of pulmonary capillary hemangiomatosis with pulmonary fibrosis associated with MMP-9 related pulmonary remodeling. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakashita N, Motooka Y, Suganuma M, Ohnishi K, Fujiwara Y, Nakagawa T, Ichiyasu H, Takeya M
  • 雑誌名: Pathology International 61(5) ページ: 306-312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural Compounds Containing a Catechol Group Enhance the Formation of N(ε)-(carboxymethyl)lysine of the Maillard Reaction. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Kiyota N, Tsurushima K, Yoshitomi M, Mera K, Sakashita N, Takeya M, Ikeda T, Araki T, Nohara T, Nagai R
  • 雑誌名: Free Radical Biological Medicine 50(7) ページ: 883-891
  • 査読あり
• [雑誌論文] 転移性肺腫瘍切除後Trastuzumab投与し4年間無再発乳癌の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 花田法久, 富山信博, 堀和樹, 草野秀一, 吉田泰司, 川田康誠, 内野良仁, 坂下直実
  • 雑誌名: 癌と化学療法 37(13) ページ: 2905-2907
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Ret-mediated hearing loss in mice with Hirschsprung disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohgami N, Ida-Eto M, Shimotake T, Sakashita N, Sone M, Nakashima T, Tabuchi K, Hoshino T, Shimada A, Tsuzuki T, Yamamoto M, Sobue G, Jijiwa M, Asai N, Hara A, Takahashi M, Kato M
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107(29) ページ: 13501-13506
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of ACAT1-positive vesicles with late endosomes/lysosomes in cholesterol-rich human macrophages. (2010)
  • 著者名/発表者名: Lei XF, Fujiwara Y, Chang CCY, Chang TY, Takeya M, Sakashita N
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 17(7) ページ: 740-750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cholesterol loading in macrophages stimulates formation of ER-derived vesicles with elevated ACAT1 activity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakashita N, Chang CC, Lei X, Fujiwara Y, Takeya M, Chang TY
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 51(6) ページ: 1263-1272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Class A scavenger receptor promotes osteoclast differentiation via the enhanced expression of receptor activator of NF-kappaB (RANK). (2010)
  • 著者名/発表者名: Takemura K, Sakashita N, Fujiwara Y, Komohara Y, Lei X, Ohnishi K, Suzuki H, Kodama T, Mizuta H, Takeya M
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 391(4) ページ: 1675-1680
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophages in Langerhans cell histiocytosis are differentiated toward M2 phenotype-their possible involvement in pathological process-. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi K, Komohara Y, Sakashita N, Iyama K, Murayama T, Takeya M
  • 雑誌名: Pathology International 60(1) ページ: 27-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delayed growth of EL4 lymphoma in SR-A-deficient mice is due to up-regulation of nitric oxide and IFN-gamma production by tumor-associated macrophages. (2009)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Takemura K, Lei X, Sakashita N, Harada M, Suzuki H, Kodama T, Takeya M
  • 雑誌名: Cancer Science 100(11) ページ: 2160-2166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc finger protein 28 as a novel melanoma-related molecule. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yajima I, Kumasaka M, Thang ND, Yanagishita T, Ohgami N, Kallenberg D, Naito Y, Yoshikawa T, Sakashita N, Kato M
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Sciences 55(1) ページ: 68-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imatinib Mesylate低用量投与後に切除した胃Gastrointestinal Stromal Tumorの1例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀和樹, 花田法久, 草野秀一, 鶴本泰之, 坂下直実, 内野良仁
  • 雑誌名: 癌と化学療法 35(10) ページ: 1749-1751
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pioglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor-g agonist, attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury in mice with metabolic disorders. (2008)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Kaikita K, Tsujita K, Hayasaki T, Matsukawa M, Fuchigami S, Sugiyama S, Sakashita N, Ogawa H, Takeya M
  • 雑誌名: Journal of molecular cell cardiology 44(5) ページ: 915-926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differentiation of mouse and human ES cells into hepatic lineages. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiraki N, Umeda K, Sakashita N, Takeya M, Kume K, Kume S
  • 雑誌名: Genes Cells 13(7) ページ: 731-746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific pathogen free conditions prevent transthyretin amyloidosis in mouse models. (2008)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Ohta M, Li Z, Zhao G, Takaoka Y, Sakashita N, Miyakawa K, Takada K, Tei H, Suzuki M, Masuoka M, Sakaki Y, Takahashi K, Yamamura KI
  • 雑誌名: Transgenic Research 17(5) ページ: 817-826
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leiomyomatoid angiomatous neuroendocrine tumor of the myometrium : case study with ultrastructural analysis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakashita N, Yamada M, Nakagawa T, Yamasaki H, Takeya M
  • 雑誌名: Human Pathology 39(5) ページ: 788-792
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunochemical detection of Ne-(carboxyethyl)lysine using a specific antibody. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagai R, Fujiwara Y, Mera K, Yamagata K, Sakashita N, Takeya M.
  • 雑誌名: Journal of Immunological Methods 332(1-2) ページ: 112-120
  • 査読あり
• [雑誌論文] (*equal contribution) : Interaction between Hck and HIV-1 Nef negatively regulates cell surface expression of M-CSF receptor. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hiyoshi M, Suzu S, Yoshidomi Y, Hassan R, Harada H, Sakashita N, Akari H, Motoyoshi K, Okada S
  • 雑誌名: Blood 111(1) ページ: 243-250
  • 査読あり
• [学会発表] Onionin Aのマクロファージ活性化抑制作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄、工藤梨乃、菰原義弘、野原稔弘、坂下直実、竹屋元裕
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110428-20110430
• [学会発表] MMP9過剰産生による肺毛細血管基底膜破壊の結果、広範な肺線維症を合併した肺毛細血管腫症の剖検例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 坂下直実、本岡大社、菅沼雅人、藤原章雄、中川雄伸、一安秀範、竹屋元裕
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110428-20110430
• [学会発表] ACAT1陽性後期エンドゾームの誘導によりC型Niemann-Pick病細胞のコレステロールエステル化能は正常化する (2011)
  • 著者名/発表者名: 上川将史、坂下直実、雷小峰、竹屋元裕
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110428-20110430
• [学会発表] 高脂血症病態のヒトマクロファージに出現するACAT1陽性エンドゾーム・ライソゾームの機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 坂下直実、雷小峰、Catherine CY Chang、Ta-Yuan Chang、竹屋元裕
  • 学会等名: 第50回日本リンパ網内系学会優秀ポスター演題口演
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 20100618-20100619
• [学会発表] Translocation of ACAT1 from ER to Late Endosomal Associated Membranes in Cholesterol-rich Human Macrophage. (2010)
  • 著者名/発表者名: XiaoFeng Lei, Naomi Sakashita, Yukio Fujiwara, Catherine CY Chang, Ta-Yuan Chang, Motohiro Takeya, Akira Miyazaki
  • 学会等名: 18th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: Kumamoto
  • 年月日: 20100520-20100521
• [学会発表] Corosolic acidのマクロファージ活性化抑制機構について (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄、菰原義弘、池田剛、坂下直実、竹屋元裕
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100427-20100429
• [学会発表] 子宮に発生したleiomyomatoid angiomatous neuroendocine tumor (LANT)の一例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 坂下直実、山田元大、中川雄伸、山崎秀樹、竹屋元裕
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100427-20100429
• [学会発表] コレステロールによるマクロファージの機能制御:ACAT1陽性特異オルガネラの同定から細胞内コレステロール代謝制御ファゴゾーム機能障害、C型ニーマンピック病治療戦略まで (2010)
  • 著者名/発表者名: 坂下直実
  • 学会等名: 第45回熊本大学生命科学研究部・化血研ジョイントセミナー
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2010-07-07
• [学会発表] コレステロールによるマクロファージの機能制御:ACAT1陽性特異オルガネラの同定から細胞内コレステロール代謝制御、ファゴゾーム機能障害、C型ニーマンピック病治療戦略まで (2009)
  • 著者名/発表者名: 坂下直実
  • 学会等名: 第55回日本病理学会秋期特別総会日本病理学会学術研究賞受賞講演
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20091119-20091120
• [学会発表] Translocation of acyl-coenzyme a : cholesterol acyltransferase 1 (ACAT1) from endoplasmic reticulum (ER) to late endosomes associated membranes in cholesterol-rich human macrophage. (2009)
  • 著者名/発表者名: XiaoFeng Lei, Naomi Sakashita, Catherine CY Chang, Ta-Yuan Chang, Motohiro Takeya
  • 学会等名: The 10th Japanese-Korean Lymphoreticular Workshop 2009
  • 発表場所: Fukushima
  • 年月日: 20091028-20091030
• [学会発表] Involvement of Macrophage Class A Scavenger Receptor (CD204) in Toll-like Receptor 4 Signal Transduction. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koji Ohnishi, Yoshihiro Komohara, Yukio Fujiwara, Emi Kiyota, XiaoFeng Lei, Naomi Sakashita, Kenichi Takemura, Motohiro Takeya.
  • 学会等名: The 10th Japanese-Korean Lymphoreticular Workshop 2009
  • 発表場所: Fukushima
  • 年月日: 20091028-20091030
• [学会発表] Oleanolic acidのマクロファージ活性化制御作用について (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄、菰原義弘、池田剛、坂下直実、竹屋元裕
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20091021-20091024
• [学会発表] 天然物由来AGEs生成阻害剤の探索(6) (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉冨万希子、藤原章雄、池田剛、永井竜児、坂下直実、竹屋元裕、塚本佐知子
  • 学会等名: 日本生薬学会第56回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20091003-20091004
• [学会発表] コレステロールによるマクロファージの機能制御:ACAT1陽性特異オルガネラによるコレステロール代謝制御、異物貪食障害、C型ニーマンピック病治療戦略 (2009)
  • 著者名/発表者名: 坂下直実
  • 学会等名: 第50回日本細胞組織化学会
  • 発表場所: 大津
  • 年月日: 20090929-20090930
• [学会発表] Translocation of ACAT1 from ER to late endosomal associated membranes in cholesterol-rich human macrophages. (2009)
  • 著者名/発表者名: XiaoFeng Lei, Naomi Sakashita, Yukio Fujiwara, Catherine CY Chang, Ta-Yuan Chang, Motohiro Takeya.
  • 学会等名: 第41回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 20090717-20090718
• [学会発表] ランゲルハンス細胞組織球症に浸潤するM2マクロファージはIL-10の分泌を介して腫瘍細胞の増殖を抑制する (2009)
  • 著者名/発表者名: 大西紘二、菰原義弘、坂下直実、猪山賢一、村山寿彦、竹屋元裕
  • 学会等名: 第19回日本樹状細胞研究会
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 20090709-20090711
• [学会発表] CD204(class A scavenger receptor)はToll-like receptor 4のMyD88依存性及び非依存性シグナル伝達経路を抑制する (2009)
  • 著者名/発表者名: 大西紘二、菰原義弘、藤原章雄、坂下直実、清田恵美、竹村健一、竹屋元裕
  • 学会等名: 第49回リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 20090709-20090711
• [学会発表] Translocation of acyl-CoA : cholesterol acyltransferase 1 enzyme (ACAT1) from endoplasmic reticulum to late endosomal associated membranes in cholesterol-rich human macrophages. (2009)
  • 著者名/発表者名: XiaoFeng Lei, Naomi Sakashita Fujiwara, Yukio, Catherine CY Chang, Ta-Yuan Chang, Motohiro Takeya.
  • 学会等名: International Symposium on Atherosclerosis 2009 (ISA2009)
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20090615-20090618
• [学会発表] Presence of ACAT1 on late endosome (LE) in cholesterol-rich macrophages : efficient cholesterol esterification on LE and possible therapeutic strategy for Niemann-Pick disease type C1. (2009)
  • 著者名/発表者名: XiaoFeng Lei, Naomi Sakashita, Yukio Fujiwara, Catherine CY Chang, Ta-Yuan Chang, Motohiro Takeya.
  • 学会等名: 17th International Sypmposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: Kanazawa
  • 年月日: 20090603-20090604
• [学会発表] クラスAスカベンジャー受容体(CD204)による破骨細胞分化制御の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 竹村健一、坂下直実、藤原章雄、菰原義弘、雷小峰、大西紘二、水田博志、竹屋元裕
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090501-20090503
• [学会発表] ヒトマクロファージの活性化を制御する天然物由来化合物の探索 (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄、菰原義弘、池田剛、坂下直実、竹屋元裕
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090501-20090503
• [学会発表] 高脂血症病態のマクロファージはACAT1トランスロケーションによりファゴゾームの成熟遅延を引き起こす (2009)
  • 著者名/発表者名: 坂下直実、雷小峰、キャサリーンCYチャン、タ・ユァン・チャン、竹屋元裕
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090501-20090503
• [学会発表] エンドゾームへのACAT1トランスロケーションを用いたNiemann-Pick disease Type C(NPC)の治療戦略の探索 (2009)
  • 著者名/発表者名: 雷小峰、坂下直実、藤原章雄、キャサリーンCYチャン、タ・ユァン・チャン、竹屋元裕
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090501-20090503
• [学会発表] 腫瘍内浸潤マクロファージにおけるCD204(class A scavenger receptor)発現の意義 (2009)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘、竹村健一、坂下直実、竹屋元裕
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090501-20090503
• [学会発表] Helicobacter cinaediの血清診断法の確立と感染疫学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岡本竜哉、Shahzada Khan、山部浩茂、藤井重元、澤智裕、河村好章、坂下直実、竹屋元裕、赤池孝章
  • 学会等名: 第82回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090312-20090314
• [学会発表] Infiltrated macrophages suppress proliferation of Langerhans cells in Langerhans cell histiocytosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Koji Ohnishi, Yoshihiro Komohara, Naomi Sakashita, Motohiro Takeya
  • 学会等名: The 10th International Symposium on Dendritic Cells
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 20081001-20081005
• [学会発表] Langerhans cell histiocytosisにおけるマクロファージ系マーカーの発現解析と病態との関連性についての検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大西紘二、菰原義弘、坂下直実、竹屋元裕
  • 学会等名: 第48回日本リンパ網内系学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20080613-20080614
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージにおけるCD204 (class A scavenger receptor type I and II)発現の意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘、竹村健一、坂下直実、竹屋元裕
  • 学会等名: 第48回日本リンパ網内系学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20080613-20080614
• [学会発表] 肝移植後に脳出血で死亡した髄膜アミロイドーシス合併家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)の剖検例 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大西紘二、坂下直実、山下太郎、植田光晴、内野誠、安東由喜雄、竹屋元裕
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 石川
  • 年月日: 20080515-20080517
• [学会発表] 高脂血症病態のヒトマクロファージに出現するACAT1陽性エンドゾーム・ライソゾームの解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 雷小峰、坂下直実、Catherine CY Chang、Ta-Yuan Chang、竹屋元裕
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 石川
  • 年月日: 20080515-20080517
• [学会発表] 肺腫瘍血栓性微小血管症(PTTM)の剖検解析:殖内膜におけるセロトニン受容体の関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 坂下直実、横瀬千美、藤井一彦、松本充博、竹屋元裕
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 石川
  • 年月日: 20080515-20080517
• [学会発表] Acyl-CoA : cholesterol acyltransferase (ACAT)が関与する循環器疾患 (2008)
  • 著者名/発表者名: 坂下直実
  • 学会等名: 第78回日本衛生学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20080328-20080331
• [学会発表] 肺病変(pulmonary thrombotic tumor microangiopathy : PTTM) (2008)
  • 著者名/発表者名: 坂下直実
  • 学会等名: 第301回九州・沖縄スライドコンファレンス
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2008-01-26