マウス肝癌細胞におけるラパマイシン耐性蛋白合成

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20590392
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 小川 勝洋 旭川医科大学, 医学部, 名誉教授 (50045514)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: IRES / 肝癌 / 蛋白合成

研究概要

マウス肝発癌過程ではPI3K-Akt-mTOR経路の下流で蛋白翻訳が活性化しているが、担肝癌マウスにmTOR阻害剤であるラパマイシン処理を行っても約30%の肝癌で壊死が起こるものの、残りでは効果が部分的か、全く見られず、また前癌病変では全く効果がない。ラパマイシン耐性肝腫瘍では蛋白翻訳マシナリーはラパマイシンにより十分抑制されているにもかかわらず、HIF-1αような癌関連蛋白の発現は依然として維持されている.本研究ではこのようなラパマイシン耐性HIF-1α合成はHIF-1αmRNAのCap siteからではなく、mRNAの途中から開始されるinternal ribosomal entry site(IRES)によることが明らかになった。さらにラパマイシン処理による肝癌壊死はラパマイシンの肝癌細胞に対する直接作用ではなく、腫瘍血管細胞を特異的に障害するためであることが明らかになった.

研究成果

• [雑誌論文] 肝発癌過程 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小川勝洋
  • 雑誌名: 病理と臨床 29 ページ: 1-8
• [雑誌論文] Molecular pathology of early stage chemically-induced hepatocarcinogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: 小川勝洋
  • 雑誌名: Pathol Int 59 ページ: 605-622
• [雑誌論文] Hypoxia-independent overexpression of hypoxia-inducible factor 1α as an early change in mouse hepatocarcinognesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Yamamoto M, Hashimoto N, Miyakoshi M, Tamakawa S, Yoshie M, Tokusashi Y, Yokoyama K, Yaginuma Y, Ogawa K.
  • 雑誌名: Cancer Res 66 ページ: 11263-11270
• [学会発表] Rapamycin induces necrosis in mouse hepatocellular carcinomas by antiangiogenic activity, but also activates cap-independent translation of HIF-1α in hepatocellular carcinoma cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H,, Yamamoto M, Hashimoto N, Miyakoshi M, Tamakawa S, Yoshie M, Tokusashi Y, Yokoyama K, Yaginuma Y, Ogawa K.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting
  • 発表場所: Denver, CO
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Rapamycin activates cap-independent translation of HIF-1α in hepatocellular carcinoma cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Yamamoto M, Miyakoshi M, Tamakawa S, Yaginuma Y, Ogawa K.
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Angiotoxic effect of rapamycin in mouse HCC cells and rapamycin-resistant mechanism of HCC cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Yamamoto M, Miyakoshi M, Tamakawa S, Yoshie M, Tokusashi Y, Yaginuma Y, Ogawa K.
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] Rapamycin処理マウス肝癌細胞におけるIRES依存的HIF-1α蛋白翻訳の活性化 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中宏樹、山本雅大、宮腰昌明、玉川進、吉江真澄、徳差良彦、柳沼裕二、小川勝洋
  • 学会等名: 分子生物学会
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] Reciprocal activation of PI3K/Akt signaling and HIF-1α in progression of mouse hepatocarcinogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Yamamoto M, Hashimoto N, Miyakoshi M, Tamakawa S, Yoshie M, Tokusashi Y, Yokoyama K, Yaginuma Y, Ogawa K.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting
  • 発表場所: Los Angeles, CA
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] Hypoxia-independent overexpression of hypoxia-inducible factor 1α as an early change in mouse hepatocarcinogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Yamamoto M, Hashimoto N, Miyakoshi M, Tamakawa S, Yoshie M, Tokusashi Y, Yokoyama K, Yaginuma Y, Ogawa K.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 20060000
• [学会発表] Expression of hypoxia-inducible factor 1α in the early step of hepatic carcinogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Yamamoto M, Hashimoto N, Miyakoshi M, Tamakawa S, Yoshie M, Tokusashi Y, Yokoyama K, Yaginuma Y, Ogawa K.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting
  • 発表場所: Anaheim, CA
  • 年月日: 20050000
• [図書] 実験動物利用マニュアル(第一部疾患モデルの作製と利用 第2章がん第3節消化器系 第2項肝臓(2)誘発モデル)
  • 著者名/発表者名: 小川勝洋
  • 出版者: エー・シー・アイ出版
• [備考] ホームページ等